20. Evitar la repetición de recetas de medicamentos que ya han sido administrados al paciente previamente sin respuesta o que causaron una reacción adversa

No repetir las recetas de forma automática

Resulta sorprendente la frecuencia con la que el médico prescribe un fármaco que ya ha fracasado previamente o incluso que ha producido reacciones adversas, sin saberlo y por no disponer de la historia farmacoterapéutica completa y actualizada del paciente. Si no se dispone de ésta (incluyendo las razones para comenzar o suspender determinados tratamientos), los médicos pueden ocasionar un gasto innecesario o incluso un perjuicio para el paciente.

Una sesión clínica

Son las ocho y cuarto de la mañana, y en la sesión clínica del servicio de medicina interna el residente que ha estado de guardia comenta uno de los ingresos que ha tenido, algo intrigado por la rareza del caso clínico:

-“Se trata de una mujer de 61 años, con antecedentes de valvulopatía mitral e insuficiencia cardiaca crónica que acude a urgencias por cuadro de exantema generalizado de varios días de evolución, con fiebre y mialgias, que se han seguido de lesiones violáceas que han terminado haciéndose ampollosas en cara y tronco, extendiéndose a otras áreas en 48 horas, con gran afectación del estado general. El diagnóstico es compatible con Síndrome de Stevens-Johnson, en muchos casos debido a una reacción medicamentosa. En el interrogatorio dirigido, la paciente refería que hacía un mes había comenzado a tomar alopurinol, a raíz de haber acudido a una revisión por su cardiólogo, quien, tras comprobar una leve hiperuricemia en los análisis de rutina, se lo había prescrito.”

El MIR sigue haciendo una descripción detallada del cuadro, que se había preparado con esmero. Cuando finaliza su exposición concluye:

-“Creo que se trata de una grave reacción cutánea adversa al alopurinol”.

Algunos miembros del staff felicitan al residente por su exposición y hacen diversos comentarios sobre el síndrome de Stevens-Johnson y sobre casos de reacciones adversas al alopurinol. Entonces el MIR de farmacología clínica, que está rotando por el servicio de medicina interna, pregunta:

-¿Era la primera vez que la paciente tomaba el alopurinol?

Su compañero, que se había fajado en la anamnesis y lo tenía todo bien recogido en la historia clínica, le responde sin dudar:

-“No, ya lo había tomado en otra ocasión. Se lo prescribió su médico de familia, por el mismo motivo (hiperuricemia asintomática detectada en una analítica) pero él mismo se lo retiró al cabo de tres meses tras comprobar mínimo efecto y plantearse que muy probablemente la hiperuricemia se debería a la toma crónica de diuréticos que la paciente tenía como tratamiento habitual de su insuficiencia cardiaca, insistiéndole en medidas dietéticas y control analítico periódico”.

Ese día aprendimos dos cosas nuevas: primero que el síndrome de Stevens-Jonhson puede ser debido a fármacos, y en concreto puede ser una reacción rara pero grave al alopurinol; y segundo, y esto es muy importante, que “los especialistas” a veces prescribimos fármacos sin pararnos a pensar si realmente son necesarios y van a ser verdaderamente útiles, teniendo en cuenta que no siempre conocemos o tenemos acceso al historial fármacoterapéutico de pacientes a los que atendemos puntualmente, y a los que, casi seguro, tampoco vamos a seguir de cerca. En este caso el fármaco ya había sido probado en la paciente por su médico de familia, con escaso o nulo efecto, por lo que su reinstauración por el cardiólogo estaría poco justificada. No solo no funcionó sino que ocurrió lo peor.

A propuesta de nuestro MIR de farmacología clínica hicimos a los pocos días una sesión de trabajo monográfica del tema, intentando identificar posibles situaciones de riesgo para esta prescripción imprudente. Al final pudimos clasificarlas en cuatro áreas, que esquematizamos en la tabla siguiente:

A pesar de que hemos mejorado en la historia digital y en la educación sanitaria de la ciudadanía, nuestros pacientes siguen siendo, a veces sin querer, inductores y posibles víctimas de una prescripción medicamentosa excesiva e, incluso si se me permite, algo atolondrada. Nos parece a todos, pacientes y médicos, que nadie puede salir de una de una consulta sin una receta. El problema se acentúa cuando el paciente tiene una o varias patologías crónicas y visita a varios especialistas y/o frecuenta los servicios de urgencias por agudizaciones o descompensaciones de sus procesos; en estos casos la polifarmacia será un hecho frecuente y las probabilidades de que en alguna de las consultas se añada un tratamiento que ya se había mostrado ineficaz serán más elevadas.

La moraleja de este caso sería: “Siempre que se instaure un tratamiento, y especialmente en un paciente con una patología crónica, revise antes si ya lo había tomado y con qué resultado; con ello puede evitar prescribir un fármaco que no le repercuta ningún beneficio a su paciente, le ahorrará un gasto inútil e incluso una interacción con otros medicamentos o un efecto adverso. Y si desconoce los tratamientos previos que haya recibido o el paciente no sabe o no puede informarle de ello, sea prudente y no dude en consultar a su médico de cabecera”.

En esta misma línea, el recientemente publicado “Consenso para la elaboración del informe de alta hospitalaria en especialidades médicas” (1), en el que han participado varias sociedades científicas y el Foro Español de Pacientes, recomienda a los especialistas hospitalarios prestar una especial atención a la instauración de “nuevos” tratamientos al alta hospitalaria, y afirma que “tras el alta hospitalaria el médico de familia es el coordinador principal de los cuidados y tratamientos del paciente”.

(1) Conthe P et al. Consenso para la elaboración del informe de alta hospitalaria en especialidades médicas. Med Clin (Barc) 2010; 134(11): 505-10.

Mariano Aguayo Canela para iniciativa por unaprescripción prudente.

Especialista en medicina interna. Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva.

19. Ante un fracaso terapéutico evita prescribir más fármacos sin antes comprobar la adherencia del paciente al tratamiento

Adherencia al tratamiento

La prevención del incumplimiento terapéutico y la investigación sobre la adherencia a los medicamentos forman parte de la Buena Práctica Clínica en prescripción y por tanto de la ética en la prescripción a través de los principios de No Maleficencia (evitar aumentar dosis o añadir fármacos sin investigar posibilidad de que el fracaso terapéutico sea por no adherencia) y de Justicia (distribución adecuada de recursos).

1- Algunas experiencias relacionadas con la investigación de la adherencia al tratamiento antes de hacer modificaciones al mismo por supuesto fracaso terapéutico:

Hay medicamentos que pierden su eficacia, o al menos el efecto sobre el parámetro con el que la medimos, por la falta de un número pequeño de administraciones en los días previos a la evaluación analítica

J.L. es un paciente de 58 años, hipertenso, en tratamiento con un inhibidor de la ECA, y con diabetes mellitus tipo dos en tratamiento con metformina. Con ello se ha conseguido un buen control de ambos problemas y de la leve hipertrigliceridemia que presentaba. Una vez controlada la DM y ante la persistencia de cifras de cLDL entre 155-165 mg/dl, se le propone iniciar tratamiento con una estatina. Indicamos que le citamos en ocho semanas para ver como toleraba la asociación de los fármacos y que quizá en ese momento fuera necesario aumentar la dosis del hipolipemiante según los resultados iniciales. Tras este período de tiempo la tensión arterial seguía bien controlada, así como la diabetes. En los meses anteriores J.L. había demostrado que era capaz de realizar un esfuerzo para controlar sus problemas metabólicos incorporando actividad física a su vida sedentaria, y su forma de abordar el problema y los resultados obtenidos hacían pensar que hacía un buen cumplimiento de la terapéutica farmacológica. Por eso nos sorprendió ver unos resultados analíticos en los que el cLDL era de 158. Los datos de eficacia de las estatinas nos permiten predecir un descenso porcentual medio de cLDL esperable según las dosis y la estatina utilizadas. Aunque estos son datos como siempre de eficacia, y no de efectividad para mi paciente concreto, es muy raro ver una respuesta tan pobre. Por supuesto le preguntamos si había tolerado bien las pastillas y las había tomado, contestando afirmativamente. Como no había respuesta adecuada al tratamiento hipolipemiante, optamos por duplicar la dosis de la estatina. Le indicamos que hasta que acabara la caja actual de 20 mg tomará 2 comprimidos juntos y luego ya recogería la receta de 40 mg que le estábamos actualizando. Fue entonces cuando me dijo que ya no le quedaba ningún comprimido, que había tomado las dos cajas que cubrían los dos meses que habíamos hablado. Miré la fecha de los análisis y me di cuenta que la extracción se hizo se hizo tres días después de cumplirse los dos meses de tratamiento.

Hay fármacos, como las estatinas, cuyo efecto se pierde, incluso a veces con elevación de rebote de las concentraciones de colesterol, con 48-72 h sin tomar el fármaco, aunque la adherencia al tratamiento haya sido óptima hasta ese momento. Por tanto, esta visita nos había servido para evaluar tolerancia, pero no para valorar efectividad. Decidimos no subir la dosis y desplazamos esta valoración a la siguiente visita, explicándole al paciente la importancia de que no suspendiera u olvidara el tratamiento en los 2-3 días previos a la analítica.

Algunos resultados analíticos nos pueden sugerir incumplimiento terapéutico

R.G. es una mujer de 37 años a la que le habíamos diagnosticado un hipotiroidismo. Se ha controlado con dosis de 75 mcg diarios de levotiroxina, estando estable desde hace dos años. En la revisión actual nos sorprende encontrar una TSH de 12. Afirma haber tomado de forma habitual el tratamiento. Aunque el seguimiento de esta paciente lo hacemos solo con los niveles de TSH, nuestro laboratorio realiza “de oficio” la determinación de T4 y T3L cuando hay alteración en la TSH, por lo que nos ha adjuntado unas cifras de T4L normales. Esta concentración de T4L no es congruente con la de TSH, más aún conociendo las cifras estables previas de seguimiento. Este resultado nos hace interrogarla de nuevo y reconoce que había estado unos días fuera de su domicilio habitual sin tomar el tratamiento sustitutivo y que al darse cuenta de que se acercaba el control analítico tomó los 3-4 últimos días anteriores su dosis habitual de hormona tiroidea.

La TSH tarda en normalizarse, aunque se esté recibiendo la dosis de sustitución adecuada. La normalidad de las cifras de T4L nos debe hacer pensar en que se llevan pocos días tomando el tratamiento sustitutivo y que ha existido interrupción del mismo.

El registro electrónico de recogida del medicamento en la oficina de farmacia como orientación sobre el incumplimiento terapéutico

Aunque solo es un dato indirecto de la adherencia al tratamiento, el registro en la historia clínica electrónica de los medicamentos que el paciente va retirando de la oficina de farmacia permite un primer acercamiento a la persistencia del tratamiento. No garantiza la ausencia de olvidos puntuales de medicación pero, puesto que cada receta tiene un periodo limitado para su recogida, la ausencia de recogida de algunas recetas de periodos intermedios nos permite realizar un cálculo aproximado de comprimidos que no se han tomado. No es infrecuente que un paciente en el contexto de un ensayo clínico no entienda por qué le sobran pastillas y crea haberlas tomado todos los días.

Los medicamentos de uso intercurrente pueden haber condicionado la suspensión transitoria del tratamiento que estamos evaluando

Preguntar sobre la toma transitoria de fármacos no habituales por problemas intercurrentes (un antibiótico, un analgésico) puede permitir detectar, no solo factores de refractariedad directa (toma de AINES por un episodio de artritis gotosa en un hipertenso), sino interrogar sobre la posibilidad de que la introducción transitoria de esos fármacos hiciera suspender parte de los habituales Es una experiencia frecuente en los pacientes no bien informados de aquellos fármacos que no deben interrumpir.

Pérdida de adherencia a medidas vinculadas al estilo de vida previamente establecidas pueden condicionar aparentes fracasos terapéuticos farmacológicos

La alteración en dieta hiposalina en el caso de los antihipertensivos, del peso y la actividad física en el caso de antidiabéticos, de la ingesta de alcohol, el cambio ponderal y la variación en tiempo de ayuno preanalítico en el caso de los hipolipemiantes, son ejemplos de condiciones a investigar previas a considerar el fracaso farmacológico.

2- Algunas experiencias relacionadas con como prevenir dificultades en la adherencia a los tratamientos:

“Lo mejor, enemigo de lo bueno”

La búsqueda de objetivos razonables o posibles, conociendo a algunos pacientes, es una actitud adecuada frente a la búsqueda de objetivos de excelencia que conduce a la pérdida de cumplimiento terapéutico en tratamientos previamente consolidados. Múltiples estudios que auditan la práctica clínica ponen en evidencia las limitaciones en la consecución de objetivos y este hecho se ha atribuido a la falta de potencia de algunos medicamentos o a la inercia clínica (la tendencia de los médicos a mantener los medicamentos y las dosis iniciales). Sin embargo, admito con cierta frecuencia y de forma consciente, objetivos subóptimos, porque cambiar o añadir tratamientos en determinados pacientes va suponer, con alto grado de probabilidad, una disminución de la adherencia en aquellos consolidados. Además, sabemos que si los grupos terapéuticos son adecuadamente elegidos, la mayoría del efecto buscado se consigue con el primer medicamento (el primer antihipertensivo, la primera dosis de estatina, etc.).

Algunos fármacos tardan en iniciar su efecto y en llegar a su máxima eficacia

Es importante explicarles a los pacientes que hay determinados fármacos cuyo efecto tarda en ponerse de manifiesto días o semanas. En el caso de los antihipertensivos, desconocer este dato puede hacer que los pacientes dejen de tomar el medicamento, especialmente al inicio del tratamiento, al considerar que no les está haciendo efecto. Puede ser útil indicarles que la siguiente visita será principalmente para ver la tolerancia o si tiene problemas con el fármaco más que para evaluar la efectividad completa del mismo.

Conocer los efectos secundarios transitorios iniciales

El inicio progresivo de tratamientos con medicamentos que presentan potenciales efectos secundarios iniciales que interfieren con la adherencia va a facilitar la persistencia del tratamiento, así como la información sobre la transitoriedad de estos efectos secundarios si el paciente mantiene la toma del medicamento. Este tipo de aproximación mejorará por ejemplo la adherencia al tratamiento con metformina.

Juan Antonio Garrido Sanjuán para iniciativa por una prescripción prudente.

Médico especialista en Medicina Interna, área sanitaria de Ferrol

18. No cedas de forma precipitada y poco crítica a las peticiones de los pacientes, especialmente con los medicamentos que conocen por la publicidad

Pastillas para no soñar

Si lo que quieres es vivir cien años

no pruebes los licores del placer.

Si eres alérgico a los desengaños

olvídate de esa mujer.

Deja pasar la tentación

dile a esa chica que no llame más

y si protesta el corazón

en la farmacia puedes preguntar:

¿Tiene pastillas para no soñar?

Joaquín Sabina. 1992: De Física y Química

15 de Noviembre. 9:00 h. Centro de Salud San Antolín, en la periferia de nuestra ciudad

Los pacientes comienzan a aglomerarse mientras el médico prepara sus cosas para iniciar la consulta.

Se toma su tiempo con cada uno de los asistentes, atiende sus demanda y comenta sus planes de estudio, tratamiento, etc.

Va pasando la mañana y lo que hasta ahora era paciencia, comprensión, charla y amabilidad comienza a brillar por su ausencia. Cada persona, con su drama o sus miserias a cuestas… nadie sonriendo y dando las gracias porque ya se encuentra mejor… El doctor no quiere apresurarse, quiere tomarse su tiempo, pero no es posible, uno detrás de otro, ¡rápido, que se acumulan en la sala de espera!

En ese punto álgido de la mañana acude, como semana sí semana no, la Sra. Carmen que, a sus 85 años, sigue conservando todo su “poderío”.

-Doctor, vine la semana pasada y sigo igual. Claro, si me cojo este catarro tan grande y solo me da las pastillas que valen para todo -enseña un cartoncito de paracetamol- “las de siempre” no voy a mejorar. Tengo una tos que me tiene acobardaíta, sí, ya sé que me dijo usted que me duraría unas semanas pero esto no puede ser!, me da hasta vergüenza ir por la calle. Así que quiero que me mande estas pastillas para la tos, que me ha dado mi vecina. 

-Pero mire Carmen, usted no debe….

-No Doctor, me las tiene que dar porque no puede ser que esto se vaya a curar solo con el paracetamol y el médico de mi amiga se las dio y mano de santo

-Ya, pero tiene usted que tener en cuenta que…

-Doctor, que son solo unas pastillas para la tos, que yo no sé qué le pasa a usted que antes siempre nos mandaban de todo e incluso nos ponían inyecciones para el catarro y ahora se ha puesto de moda no recetar nada y eso, que parece que las tiene que pagar usted doctor, que ya que no me manda las de chupar de siempre por lo menos que me dé usted estas de mi amiga que si su médico se las dio que serán buenas y bla bla bla bla bla bla bla bla bla…

El doctor, mirando disimuladamente su reloj:

-Mire Dña. Carmen, mire… déjelo. ¿Quiere usted las pastillas? Pues tome las pastillas!!!!!

5 de Diciembre a las 8:30 de la mañana; la primera, en la misma puerta de la consulta, Dña Carmen

-Perdone doctor, no tengo cita pero es que solo quería decirle una cosa… Verá… que ya le dijeron mis hijos que he estado ingresada… Que se me atascó el intestino, que casi me tienen que operar… Y que me han dicho en el hospital que probablemente fue por las pastillas para la tos… Lo siento, doctor, ojalá le hubiera hecho caso y no hubiera insistido tanto. La verdad, a veces nos fiamos más de lo que nos dicen por ahí que de los médicos… A mí ya no me volverá a pasar…

Al no estar en España autorizada la publicidad directa al consumidor, un paciente nunca acudirá a nuestra consulta solicitando un medicamento que ha visto anunciado por la tele o en una revista. Existe sin embargo, otro tinglado que sustituye muy bien al publicitario y que es fruto de la idiosincrasia española: socializamos estupendamente nuestras enfermedades y achaques y somos muy dados a recomendar curas y remedios a nuestro prójimo con el único argumento de “que a mi me fue muy bien”. Pensamos que estamos dando un buen consejo sin pensar que ello pueda ser perjudicial o contraproducente.

La legislación sobre medicamentos, o mejor dicho su (escasa) aplicación, ayuda bastante ya que España era, hasta hace poco (y en muchos casos sigue siendo) uno de los pocos países donde puede conseguirse prácticamente cualquier medicamento sin la “obligatoria” receta médica.

Por otro lado y como prestación de nuestro sistema sanitario las medicinas son gratuitas para una parte importante de la población. El propio sistema, ha hecho al paciente consciente de sus derechos, pero olvidó señalar que recibir un determinado fármaco no es una cuestión de “derecho” sino de indicación terapéutica. El acto de la prescripción y la receta médica están degradados, regulado con objetivos de control y contabilidad del gasto, la carga de trabajo que ocasiona y la sinrazón de su mecánica, deprecian ese acto a un mero trámite burocrático. Se separa del acto clínico y esto conlleva que pacientes y médicos minimicen su importancia. No es de recibo que una parte importante de las consultas de los médicos de atención primaria sean todavía la repetición mecánica de recetas y tampoco es lógico que los pacientes acudan (o tengan que acudir) al médico con este único motivo

Con estos mimbres no se puede hacer más que un cesto en el que el médico de familia cae sin remedio. Si uno se opone a extender la receta de un medicamento “muy eficaz” recomendado por la amiga experta, adelantado por el farmacéutico y avalado por la experiencia colectiva popular, necesita algo más que siete minutos de tiempo y la confianza del paciente para poder argumentar su negativa.

Se establece un círculo difícil de romper: el paciente toma muchos medicamentos porque se los prescribe un médico sobrecargado incapaz de discriminar y éste prescribe mucho porque piensa que es lo que sus pacientes esperan de él ya que no puede ofrecerles una atención de más calidad.

Para romperlo se necesita atacar algunas de las causas que se han expuesto y muchas cosas más, una de ellas se repite con asiduidad en los ambientes profesionales: la educación sanitaria de la población. Estamos de acuerdo ¿pero solo de la población? Puede que no sea suficiente, también se necesita que los médicos pasen un periodo de reeducación, o de desaprender –tan de moda hora- donde se recupere el verdadero sentido de esta importante pieza del acto médico, del valor de cada receta que extendemos, de las indicaciones de los medicamentos, de su beneficios pero también de su capacidad para crear problemas. En definitiva de una prescripción profesional y prudente.

Asunción Rosado López para iniciativa por una prescripción prudente.

Médico especialista de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud San Andrés. Madrid

Dibujos originales de Mónica Lalanda.

17. Ten precaución con la promoción selectiva de estudios

Un día cualquiera, en la vida de un médico

Hoy, al igual que siempre, recibo a cuatro visitadores médicos antes de lidiar con la intensa agenda, que hoy, como ayer, es modelo “a destajo”. Una vez más escucho las excelencias de productos ya conocidos y ampliamente prescritos pero, a su vez, me voy familiarizando con las novedades farmacoterapéuticas ante su pronta salida al mercado, lo que me asegura adelantarme en información a ese paciente experto en el manejo de Internet y que me vuelve loca.

Esta información viene acompañada de un bonito folleto publicitario donde existe la frase resumen, siguiendo las directrices de las mejores  escuelas de marketing, y los grandes resultados que avalan su mensaje. Por supuesto, rodeados siempre por el halo justiciero de la “p” o significación estadística.

Hoy casualmente vienen a presentarme varios fármacos para la próstata, lo cual me viene al pelo porque entre los citados tengo a Juan y tenemos pendiente la valoración de su clínica prostática.

-“Esto parece interesante! ¿Será que va directo a la próstata?”

-“Vaya! Esto me lo tengo que mirar. No recuerdo bien este asunto de la DHT pero ciertamente consigue reducirla de forma muy importante.”

-“Pues mira: esto parece más interesante. Si algo tiene claro Juan es que no se quiere operar.”

Puede, sin embargo, que yo me muestre bastante escéptica a estos mensajes y prefiera recurrir a la búsqueda de los estudios que fundamentan los logros tan vitoreados. Mis pinitos en la MBE van dejando huella…

Quizás exista un ECA, metodológicamente bien hecho, con un gran número de pacientes y con unos resultados concluyentes.

Lo habitual será que encuentre estudios con un pequeño número de pacientes y con periodos de seguimiento cortos y yo, guiada por la prudencia, decida esperar a que la publicación de más estudios sobre el mismo fármaco puedan ser incorporados en un metaanálisis y el resultado final, más robusto, me ofrezca  mayor seguridad en la decisión que adopte.

Tras una tarde de “zapineo” en la tele −que nos muestra un mundo habitado por asesinos, violadores, traficantes, señores de la guerra, mentirosos, incitadores del miedo, politiquillos de poca monta, usurpadores de intimidades−, me pregunto si las publicaciones científicas se regirán por el mismo patrón que la difusión de noticias en los medios de comunicación de masas, ocultando otras realidades que no cumplen el requisito de ser noticiables.

Lo cierto es que, bien porque el propio investigador decide no publicar un estudio que no consigue avalar su hipótesis de partida, bien porque al editor no le gustan los estudios sin diferencias estadísticamente significativas, bien porque la ocultación de datos responde a una estrategia concreta, lo cierto es que tal y como muestra una RS de la colaboración Cochrane  los ensayos clínicos con resultados positivos tienen una mayor probabilidad de ser publicados que los ensayos clínicos con resultados no significativos o nulos (OR: 3,90; IC 95%: 2,68 a 5,68).(1)

Otra variante más de este sesgo consistente en la publicación incompleta de resultados, ya lo anunciaba la revista JAMA en 2004(2): el 50% de variables eficacia y el 65% de seguridad son publicadas de forma incompleta; significativamente más evidente en las variables sin diferencias significativas. Así lo confirman los datos preliminares del proyecto ORBIT (Outcome Reporting Bias in Trials), recientemente publicados. Tal y como podemos leer en el Rincón de Sísifo, la prevalencia de la publicación incompleta de los estudios es alta y generalmente los investigadores no son conscientes de las implicaciones de esta práctica tiene como objetivo cuantificar este sesgo en la presentación de resultados sobre la variable principal. Algunos datos preliminares ya publicados reafirman la frecuencia de esta práctica con poca consciencia de los investigadores sobre las consecuencias de ésta.

Si a todo ello  le sumamos el fenómeno de la duplicación, por el que los mismos resultados positivos son presentados como integrantes de estudios diferentes(3), la interpretación que hacemos, puede estar claramente distorsionada

Me pregunto… ¿tendrá esto consecuencias?: pues parece que sí, veamos unos ejemplos:

• A lo largo de la década de los 80, el uso profuso de antiarrítmicos tras un IAM se estima que provocó miles de muertes prematuras, que quizás se hubiesen evitado de haberse dado a conocer los resultados del estudio realizado con el antiarrítmico lorcainida, pero que por razones comerciales no se llegó a comercializar ni se llegaron a publicar sus resultados(4).
• El escándalo en torno a la ocultación de datos sobre el aumento de incidencia de infartos del VIOXX, finalmente retirado del mercado, es todavía reciente(5). 
• La eficacia de la reboxetina, antidepresivo con gran cuota de mercado en Alemania, basada en resultados sobre sólo 1.600 pacientes de los 4.600 estudiados ha provocado la amenaza de retirada de financiación de la agencia alemana del medicamento (IQWIG). Tras una nueva reevaluación de los datos, publicados y no publicados, patrocinada por la propia agencia se ha descubierto que reboxetina es inferior a otros ISRS con los que se compara y sin diferencias significativas frente a placebo(6).
• La valoración conjunta de datos publicados y no publicados sobre el tratamiento de la depresión en la infancia y la adolescencia sugiere un perfil beneficio/riesgo desfavorable para los ISRS, excepto para la fluoxetina, contrariamente a lo que se sabía en base a los datos publicados(7).
• La reciente suspensión de la comercialización de la rosiglitazona, por su relación con el aumento de eventos cardiovasculares(8), es otro claro ejemplo de ocultación de datos por parte de la industria farmacéutica a la comunidad científica.

Ante esta situación de zozobra: ¿Qué se puede hacer?… Pues algunas medidas les corresponde tomarlas a otros:

• Implantar un registro de todos los ensayos clínicos que se vayan a realizar y la información que deben contener(9).
• Regular el libre acceso a los ensayos clínicos.
• Acordar por parte del consejo editorial de las revistas la no publicación de estudios que no cuenten con el registro previo.
• Sensibilizar a los investigadores en la relevancia de los datos aun cuando no encuentren diferencias significativas.

-“Pero y yo ¿qué puedo hacer?”

Ante la lectura de una RS comprobar si: 

• Se describe búsqueda de literatura gris, contacto con autores.
• ¿Han utilizado restricción de idioma?: Los autores cuyo idioma no es el inglés suelen publicar resultados positivos en revistas en inglés, ya que éstas poseen mayor impacto internacional. Los resultados negativos tienden a publicarse en revistas en otros idiomas diferentes al inglés.
• Se conoce la fuente de financiación: Los ECAs financiados por la industria presentan mayor probabilidad de presentar resultados favorables a la intervención estudiada y menor probabilidad de haber publicado sus resultados transcurridos dos años de su finalización(10).
• Describen algún método para detectar un posible sesgo de publicación.
• Recordar que ante la información del folleto publicitario:

• Huir de la seducción de la "p" y de la frase resumen.
• Valorar el resultado que nos muestran y preguntarnos con mirada del paciente si es el importante.
• Escudriñar la representación gráfica no vaya a ser que encontremos los gráficos manipulados.
• Mirar la bibliografía que sustenta las afirmaciones: ¿son comunicaciones a congresos o posters ?

Puedo finalmente consultar cualquiera de los estupendos boletines o blogs farmacoterapéuticos que están disponibles en la red o bien Iniciativas como la crítica a la publicidad de nuevos medicamentos del Comité Vasco de evaluación de nuevos medicamentos, que pueden ayudarnos a desenmascarar las medias o la ausencia de verdades que en un alto porcentaje de los casos se publicitan.

sesgo de publicación on Prezi

Eulali Mariñelarena Mañeru para Iniciativa por una prescripción prudente.

Médica de familia. Coodinadora de la Unidad Docente de Medicina de Familia de Gipuzkoa. Miembro del Grupo MBE de Osatzen*

* El texto y la presentación ha sido revisado por los miembros del grupo MBE de Osatzen

Bibliografía

1. Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ, Oxman AD, Dickersin K. Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):MR000006.

2. Chan AW, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004;291(20):2457-65.

3. interpretando la literatura médica:¿Qué necesito saber?. Parte I. INFAC [Internet]. 2006; 14(7).

4. Cowley AJ, Skene A, Stainer K, Hampton JR. The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias. International Journal of Cardiology. 1993;40(2):161-6.

5. Topol EJ. Failing the Public Health — Rofecoxib, Merck, and the FDA. New England Journal of Medicine. 2004;351(17):1707-9.

6. Eyding D, Lelgemann M, Grouven U, Härter M, Kromp M, Kaiser T, et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010;341.

7. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet. 2004;363(9418):1341-5.

8. Juurlink DN. Rosiglitazone and the Case for Safety Over Certainty. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2010;304(4):469-71.

9. De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. N Engl J Med. 2004;351(12):1250-1.

10.    Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review.  BMJ. England2003. p. 1167-70.

16. No dejarse seducir por una elegante farmacología molecular o fisiológica de los fármacos

La innovación terapéutica orientada al paciente

Recientemente la Agencia Europea del Medicamento (EMA) nos ha informado que está revisando los datos de seguridad del ranelato de estroncio, para determinar si los casos de tromboembolismo venoso y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos notificados, tienen impacto sobre su perfil de beneficio-riesgo y sus condiciones de uso. Una vez finalizada esta revisión la EMA emitirá un dictamen sobre las medidas necesarias para garantizar el uso seguro y eficaz de estos medicamentos, y si su autorización de comercialización debe ser modificada, suspendida o revocada.

Utilicemos esta información y volvamos la vista hacia atrás. El ranelato de estroncio se introdujo en terapéutica en 2004 con grandes expectativas, se esperaba “remodelar el tratamiento de la osteoporosis postmenopausica”, a través de un “innovador mecanismo de acción dual” inclinado hacia la formación de hueso por replicación de los precursores de los osteoblastos y síntesis del colágeno, y con la reducción de la resorción ósea por disminución de la diferenciación de los osteoclastos y la actividad de resorción.

Revisando la información disponible en su día, encontramos cierta incertidumbre sobre los riesgos del estroncio, en ausencia de datos que demostrasen que se trataba de un progreso real en términos de eficacia, como alternativa al tratamiento de elección en la prevención de fracturas osteoporóticas.  No se disponía de ensayos comparativos con bifosfonatos ni con el resto de medicamentos utilizados habitualmente. Su eficacia se había evaluado en dos ensayos clínicos frente a placebo, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis severa. El estudio SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) donde el tratamiento con ranelato de estroncio durante tres años, redujo el riesgo de fractura vertebral sintomática de 17,4% a 11,3% (1) y el estudio TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis), con una reducción del riesgo de fracturas no vertebrales de 12,9% a 11,2%, en el límite de la significación estadística (p=0,04) (2).

No podemos considerar estos resultados como pruebas convincentes de eficacia, por su modesta magnitud.

Los datos sobre su seguridad a largo plazo también eran escasos; se habían descrito trastornos gastrointestinales, dermatitis, reducción de las concentraciones plasmáticas de calcio, aumento de las enzimas musculares, osteomalacia y los fenómenos tromboembólicos.

A la vista de estos datos, las evaluaciones de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos, concluyeron que el ranelato de estroncio podría reducir la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopáusica con fractura vertebral previa, sin embargo, no demostraba la reducción de las fracturas de cadera.

La actividad innovadora en la comercialización de medicamentos para la osteoporosis ha continuado en estos últimos años y no debemos obviar el hecho de que la osteoporosis está considerada, no como una enfermedad, sino como uno de los numerosos factores de riesgo de fractura no traumática, como la edad o el antecedente de fractura.

En los medicamentos, el atributo de la “novedad” no se puede considerar siempre como un valor añadido, sino que debe implicar la adopción de ciertas precauciones en su utilización. Por lo general la mayoría de los medicamentos que nos presentan como novedosos, son escasamente innovadores. ¿Y que entendemos por innovador? ¿Cualquier nuevo producto comercializado, nuevas moléculas, nuevas formulaciones? ¿Cualquier innovación industrial, biotecnológica o sistema de liberación? ¿la selección de un isómero o de un metabolito? Sólo estaremos realmente ante una innovación terapéutica cuando, el medicamento nuevo, tras compararlo con las alternativas terapéuticas ya existentes en la práctica clínica habitual, ofrezca suficientes beneficios para los pacientes como para ser utilizado preferentemente en un determinado problema de salud o enfermedad.

El diseño de nuevas moléculas sobre la base de la compresión del mecanismo patogénico de la enfermedad a nivel molecular, aunque se trata de una fuente “ideal” de nuevos fármacos, no siempre culmina de modo eficiente, ya que en muchos casos el conocimiento de las bases patológicas de la enfermedad es incompleto.

A lo largo del desarrollo farmacológico de un medicamento, sólo unas pocas moléculas alcanzan la comercialización; en la mayoría de los casos, se suspende su desarrollo porque no ha llegado a alcanzar las expectativas iniciales de eficacia o por problemas de seguridad.

El desarrollo de una nueva molécula se inicia con estudios preclínicos sobre cómo actúa en el organismo y como el organismo actúa sobre la molécula en cuestión. Se determinan los efectos moleculares, bioquímicos y fisiológicos sobre los sistemas celulares y su mecanismo de acción, así como su cinética de absorción, distribución y excreción en diversos modelos experimentales.

Posteriormente, en la fase clínica, los ensayos clínicos previos a la comercialización, nos proporcionan una impresión parcial de sus efectos potenciales. Cada una de las fases de este desarrollo clínico intenta responder a determinadas cuestiones relacionadas con el nuevo tratamiento: se determina el perfil de seguridad y la pauta de administración más adecuada en voluntarios sanos; se evalúa la eficacia del producto para una indicación concreta en pacientes con la enfermedad o problema de salud de que se trate, los efectos adversos y los riesgos asociados al medicamento a corto plazo, así como la relación dosis respuesta para determinar el rango de dosis más adecuado; por último, se confirma su eficacia y seguridad a largo plazo en las condiciones de uso habituales, debiendo compararse también con las alternativas terapéuticas disponibles, consideradas de elección.

Todo este conocimiento generado, está basado fundamentalmente en la investigación clínica experimental, o eficacia, donde la mayoría de las ocasiones se intenta conocer con mucho más detalle el mecanismo de acción y, con ello, poder buscar y explicar, los posibles nuevos efectos biológicos positivos y/o la carencia de efectos no deseables. Sin embargo el resultado de la intervención terapéutica habitual, o efectividad, es frecuente que resulte diferente, dado que las condiciones pueden ser muy distantes de las del ámbito en el que se han obtenido los resultados de eficacia.

La historia de la terapéutica tiene múltiples ejemplos tanto de retiradas urgentes de nuevos fármacos por reacciones adversas no detectadas antes de su comercialización, como de ineficiencia por utilizar medicamentos de dudosa eficacia (como el caso de los medicamentos condroprotectores o regeneradores de cartílago, que aun cuando son ampliamente utilizados en enfermedades articulares degenerativas, de momento no se ha demostrado que ninguno de ellos modifique favorablemente el curso de la enfermedad).

Es innegable que el desarrollo de un fármaco es un proceso largo y muy costoso. Sin embargo con frecuencia se invierte más en su promoción comercial posterior que en su descubrimiento e investigación. La medicina basada en la evidencia queda en numerosas ocasiones a favor de la medicina basada en el marketing, de modo que el éxito de ventas de los nuevos productos depende casi exclusivamente de una intensa labor de promoción.

De la mayoría de nuevos tratamientos que aparecen en el mercado cada año solo unos pocos aportan un beneficio real para los pacientes. Los reclamos promocionales de estos nuevos medicamentos pueden dificultar, la identificación de aquellos que ofrecen un beneficio real, de los que no son mejores o algunas veces peores, sobre  los ya disponibles. Necesitamos capacidad de análisis crítico para contrastar la veracidad de la información promocional, que a menudo proporciona una visión distorsionada de los resultados de la investigación científica y camufla los efectos indeseables.

Concluyendo, tras la autorización de un medicamento, la información disponible sobre su eficacia y seguridad a largo plazo es limitada y su prescripción puede tener importantes repercusiones clínicas y económicas. Es en estos casos donde el término “prescripción conservadora” sería más aconsejable, y antes de prescribir un nuevo medicamento, se debería valorar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo, la adecuación a cada paciente frente a las alternativas disponibles y el impacto económico: realizando una lectura crítica y confrontando la información disponible sobre el mismo.

Bibliografía:

1. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. N Engl J Med 2004;350:459-68.

2. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2.816-22.

Carmen Suárez Alemán para Iniciativa por una prescripción prudente.

Farmacéutica de Atención Primaria. Distrito sanitario Málaga.

15. Rehúye la ampliación o extrapolación de indicaciones

Consulta de neurología de un hospital comarcal.

-“Siguiente...”

La paciente pasa revisiones periódicas desde hace años por un cuadro de migraña que, por temporadas, presenta un perfil de cefalea crónica diaria. Se ha probado con ella: flunarizina, propranolol, topiramato, zonisamida (en este caso fuera de indicación). En algunos casos se ha obtenido una mejoría parcial durante periodos de tiempo variables, para, indefectiblemente perder eficacia el tratamiento.

¿Qué hacemos? En muchas consultas se está probando de forma generalizada la zonisamida a pesar de que este fármaco no tiene la indicación para la profilaxis de la migraña. Sin embargo los esfuerzos de marketing del laboratorio están produciendo sus frutos. Y cándidamente mis colegas me dicen que “a veces funciona”.

El “a veces funciona” soluciona el problema del profesional. Probablemente el paciente, recibido una o dos veces al año, encuentra la posibilidad de que le sea reconocido su estatus de “sufriente” y acude de forma disciplinada... Pero, ¿es ese el camino adecuado?

Las consultas de neurología de los centros de especialidades (donde se atiende a la mayoría de la patología ambulatoria en nuestro país), tienen una calidad mejorable. En encuentros clínicos de unos 15-20 minutos de duración, el profesional tiene que atender una demanda muy variada, demanda ante la que el profesional tiene una serie de prioridades: la primera es que no se le escape ningún problema peligroso en potencia para el paciente (qué cefaleas esconden una enfermedad intracraneal, qué trastornos de la marcha esconden una mielopatía cervical o un síndrome parkinsoniano). Este aspecto del encuentro se suele desenvolver con una relativa eficacia.

Una vez etiquetado el paciente, pasa revisiones periódicas en el caso de que se detecte una enfermedad patología crónica: epilepsia, Parkinson, Alzheimer... En estos encuentros, separados unos de otros con una periodicidad variable, el profesional se ve impelido por razones poderosas a terminar la consulta con una prescripción y, en el caso de una respuesta diferente a la esperada, a un cambio en el tratamiento. El médico práctico sabe (aunque de estos no hablan los expertos) que, en la cronicidad, la respuesta al tratamiento farmacológico es insuficiente o transitoria y, por tanto, terreno fértil para probar nuevas cosas. Si funciona para una neuropatía por qué no va servir para otra. No es que se vaya a usar fuera de indicación, “off label” como dicen los americanos, eso hace tiempo que nos dejo de preocupar −si alguna vez lo hizo− no, no es eso, es que la necesidad de hacer algo nos lleva a extrapolar con ligereza, a agarrarnos a la creencia de que ese medicamento puede hacer algo por nuestros pacientes, lo necesitan ellos pero, sobre todo, nosotros... Nosotros y la forma en cómo trabajamos.

Los centros de especialidades se han convertido en una imponente maquinaria de prescripción de fármacos donde la complejidad de la cronicidad es simplificada y donde la última novedad, la nueva indicación, el “probar a ver si funciona” campan por sus respetos. El segundo nivel no puede recetar lo mismo que la desprestigiada primaria. ¿Lo esperan los pacientes y/o lo pensamos nosotros? ¿Un abordaje no farmacológico? ¿Qué son esas melifluas tonterías de la prescripción prudente, los genéricos y el Primun non Nocere?

Por favor… lo que se espera de nosotros es que curemos a la gente, incluso de lo que no sabemos y de lo que no conocemos. ¿Lo hacemos? No sé, pero mientras tanto alimentamos la maquinaria con su principal combustible: unas píldoras mágicas que nos dan y por las que se nos va la vida.

La solución no la sé, pero igual este ejemplo os ayuda a vislumbrarla, no tiene nada que ver con medicamentos... Afortunadamente….

Primera hora de la mañana en la consulta de neurología de hospital comarcal, pasando la consulta de otro compañero, en estos momentos en excedencia.

Entra una señora dejando atrás a su acompañante, sin dejarle pasar entrar de forma malhumorada y murmurando algo sobre que no quiere que esté siempre presente en sus cosas. En el primer intercambio de saludos y demás, observo cierta asimetría facial, le pregunto sobre la misma. Esclerodermia me dice, un crest, especifica, y me enseña su mano contrahecha: “De esto tuvo la culpa el cirujano que me operó...”

Le pregunto al aprendiz (les llaman residentes) qué sabe de la esclerodermia... Ante sus vacilaciones le animo diciéndole que no le estoy examinando, solo sencillamente le pregunto por qué no sé nada de la esclerodermia. Con gran imaginación el aprendiz, y dado que está en una consulta de neurología, farfulla algo sobre esclerosis de la piel por el simpático...Tiene bastante imaginación y no se queda callado. Entonces comento las cuatro cosas que sé sobre esta entidad, sobre la etiología desconocida y tal. La paciente comprende enseguida que ella es la que más sabe acerca de la esclerodermia de todos los que estamos allí y nos hace una breve descripción en lenguaje natural de su padecimiento... Durante la misma nos cuenta que va a Madrid cada cuatro meses a un biólogo que le da unas pastillas previa extracción de una gotas de sangre del lóbulo de la oreja… Desde entonces el curso de la enfermedad se hizo más benigno, "parándose" su progresión.

Aprovechando el tema, le digo comento al aprendiz la gran frecuencia que los pacientes con condiciones crónicas vistan a médicos "alternativos" y la necesidad que tenemos los seres humanos de dar sentido personal a nuestros padecimientos, también le comento las escasas probabilidades de que la terapia alternativa tenga algo que ver con la estabilización del cuadro (aunque la movilización del entorno y de la paciente en búsqueda de soluciones sí que puede tener un efecto positivo). Interviene otra vez la paciente comentando que le cobra algo más doscientos euros la visita, nos cuenta que el biólogo le informó desde el principio de que era difícil que su tratamiento "le curase".

Durante la conversación, de forma constante, la paciente deja caer el hastío que le produce la actitud de su marido con respecto a los más variados temas de convivencia cotidiana, enfado, resignación, va desgranando... se anima porque nos ve realmente interesados en lo que cuenta, pero… se acerca peligrosamente a los quince minutos que pensábamos asignarle y se lo comento... “Bueno y de la cefalea igual, ¿no?...” “Sí, me contesta, del dolor de cabeza igual, a veces es muy fuerte...”

-“Bueno entonces lo dejamos aquí, ¿no?”

-“Vale”, asiente.

Se levanta y le pregunto si no me habré equivocado al hablar de todo menos la cefalea. La paciente me mira a los ojos y me suelta:

-“Es la primera vez que me trata un médico como a una persona y no como a un dolor de cabeza al que recetar un pastilla. Gracias.”

Santiago Mola Caballero de Rodas para iniciativa por una prescripción prudente.

Neurólogo, Unidad de Neurología, Hospital Vega Baja, Orihuela-Alicante.