Colesevelam: ¿otra novedad en el tratamiento de la hipercolesterolemia?

Acostumbrados como estábamos en los últimos tiempos a las nuevas incorporaciones al mundo de las estatinas (rosuvastatina y pitavastatina, de la que tendremos ocasión de hablar más adelante), sorprende el anuncio de la próxima comercialización de una nueva resina de intercambio iónico, que además está autorizada por la EMA desde marzo de 2004. Por supuesto, esta nueva resina dobla con creces el precio de las ya disponibles: colestipol y colestiramina.

Colesevelam puede emplearse en monoterapia o asociado a una estatina y/o ezetimiba. Está indicado en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria y de la hipercolesterolemia familiar y su dispensación a cargo del SNS requiere de visado de inspección previo. A pesar de que se presenta en forma de comprimidos —y por tanto evita la mala palatabilidad asociada a las resinas—, el elevado número de comprimidos que deben ingerirse diariamente puede dificultar la adherencia al tratamiento. La dosis recomendada es de 4 a 6 diarios en una o dos tomas, con las comidas, lo que equivale a 2,5–3,75 g de colesevelam.

Al igual que en otras ocasiones, hemos seleccionado un par de informes de evaluación de este medicamento: el de Osakidetza y el de la comisión de farmacia y terapéutica de Suffolk Primary Care Trust, uno de los numerosos grupos que trabajan en la evaluación de medicamentos y en la difusión de información farmacoterapéutica en el NHS británico.

Los ensayos realizados con colesevelam son de corta duración (6 semanas máximo), de pequeño tamaño y, obviamente, miden la reducción de las concentraciones plasmáticas de LDL, una variable orientada a la enfermedad y no al paciente. No se ha comparado con ninguna de las otras resinas secuestrantes de ácidos biliares ni se dispone de ningún ensayo clínico en el que se evalúe su efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular.

El efecto hipolipemiante puesto de manifiesto en los ensayos clínicos es ligeramente inferior al de las otras resinas: colesevelam a dosis de 3,8-4,5 g al día reduce un 15% la concentración de LDL plasmático mientras que colestiramina (24 g/día) y colestipol (30 g/día) lo reducen en una media del 15-30%.

Las reacciones adversas más frecuentes son las gastrointestinales: flatulencia (11%), estreñimiento (10%), dispepsia (6%), náuseas y diarrea (3%). También se describen como frecuentes el aumento de triglicéridos y la cefalea. En los ensayos clínicos, colesevelam presentó una incidencia de efectos adversos gastrointestinales menor que la descrita para los otros fármacos del grupo, aunque algunos autores apuntan a que es debido a que se utilizaron dosis con una potencia hipolipemiante inferior a la empleada habitualmente con el resto de resinas.

Con la evidencia disponible, podemos afirmar que colesevelam no proporciona un mejor balance beneficio/riesgo que el resto de fármacos del grupo, por lo que siguen vigentes las recomendaciones de la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de las Islas Baleares en aquellos casos en los que haya que emplear una resina: colestiramina es la resina de elección porque es la única que dispone de evidencia de eficacia en la reducción de la morbilidad coronaria.

Bazedoxifeno: un tromboembolismo venoso profundo por cada cinco fracturas vertebrales radiológicas evitadas

Bazedoxifeno es un medicamento que, aunque fue autorizado por la EMA en abril de 2009, no se comercializó en nuestro país hasta finales del año pasado. Está indicado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con riesgo incrementado de fracturas.

Ya en el capítulo de la GFIB publicado en abril-junio de 2009 se analizó su lugar en la terapéutica de la osteoporosis, sin que fuese seleccionado como uno de los medicamentos recomendados. Y a pesar de ello, en nuestra comunidad autónoma la prescripción de bazedoxifeno se encuentra en claro ascenso y desplazando a la de raloxifeno, como puede observarse en el siguiente gráfico:

En vista de este desplazamiento del consumo, nos interesa conocer si realmente bazedoxifeno supone algún avance terapéutico respecto a raloxifeno, máxime teniendo en cuenta que el coste mensual del tratamiento con raloxifeno es de 20,64 € y con bazedoxifeno de 34,41€. De modo que hemos seleccionado un informe de evaluación de este medicamento, en este caso de nuestros compañeros de Navarra, el cual no ofrece mucha más información que la recogida en el capítulo de la GFIB, puesto que apenas se ha generado evidencia tras la autorización del medicamento por parte de las agencias reguladoras. El único ensayo fase III realizado con bazedoxifeno incluye 7.492 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y mayores de 55 años. Los criterios de exclusión descartaron mujeres con síntomas vasomotores, con historia de enfermedad tromboembólica, con hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia. Las mujeres incluidas se aleatorizaron en cuatro brazos de tratamiento: bazedoxifeno 20 mg, bazedoxifeno 40 mg, raloxifeno 60 mg o placebo. Las pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D. A los tres años de tratamiento, bazedoxifeno 20 mg consigue una RAR= 1,7% (NNT= 59 a tres años) respecto a placebo en la reducción de fracturas vertebrales morfométricas (diagnosticadas por métodos radiológicos), sin observarse diferencias entre los resultados de bazedoxifeno y raloxifeno. Es difícil valorar la trascendencia clínica de los resultados de este ensayo y el cómo trasladarlos a la práctica clínica.

Hay que tener presente que bazedoxifeno no ha demostrado eficacia en la reducción ni de fracturas clínicas, ni de fracturas de cadera, ni de fracturas no vertebrales.

Pero, a pesar de esta limitada eficacia en la reducción de fracturas, lo que más preocupa de bazedoxifeno es su perfil de seguridad. Las reacciones adversas más frecuentes fueron sofocos y espasmos musculares (incluidos los calambres en las piernas). También se informó de somnolencia, hipersensibilidad, sequedad de boca, urticaria, edema periférico y elevaciones sanguíneas de triglicéridos y enzimas hepáticas. No obstante, lo más preocupante es que el tratamiento con bazedoxifeno supone un riesgo incrementado de tromboembolismo venoso, similar al observado con raloxifeno. En el informe navarro estiman que se produce un episodio de tromboembolismo venoso por cada 333 mujeres tratadas durante 3 años. De modo que, teniendo presente el NNT de reducción de fracturas mencionado anteriormente, se estima que por cada 5-6 fracturas vertebrales morfométricas evitadas se produce un caso de tromboembolismo venoso profundo.

Al igual que raloxifeno, bazedoxifeno está contraindicado en caso de sangrado uterino inexplicado, en mujeres potencialmente fértiles, en mujeres con cáncer de endometrio y en mujeres con historia de tromboembolismo venoso. No se recomienda el empleo de bazedoxifeno en mujeres que estén en las siguientes situaciones: edad avanzada, obesidad, inmovilización, cirugía, traumatismo mayor y neoplasia maligna. Como dato a destacar, decir que el tratamiento debe suspenderse antes y después de una inmovilización prolongada, como es el caso de una recuperación posquirúrgica o ante un reposo prolongado en cama (atentos a esta cuestión en el momento de la conciliación de la medicación durante el ingreso hospitalario y al aplicar programas de intercambio terapéutico).

Ante la posibilidad de que el perfil de seguridad de bazedoxifeno sea menos favorable de lo que conocemos actualmente, la EMA ha establecido un plan de riesgos que obliga a la realización de estudios post-autorización que investiguen la incidencia y gravedad de los siguientes riesgos potenciales del fármaco: tromboembolismo venoso, ictus isquémico, fibrilación auricular, adenoma y carcinoma renal, empeoramiento, insuficiencia o fallo de la función renal, colecistitis, hipertrigliceridemia, isquemia y tromboembolismo cardiaco, así como su uso en mujeres ancianas.

En estos casos, en los que aparece en el mercado un medicamento que no aporta ninguna ventaja respecto a la terapia existente, nos deberíamos preguntar si es razonable que nuestro sistema sanitario público pague un 50% más por no obtener ningún beneficio adicional en la salud de la población. Sobre todo en una enfermedad como la osteoporosis, en la que, como ya hemos comentado anteriormente, el beneficio de la terapia farmacológica es muy limitado y en donde muchas corrientes de opinión ya están advirtiendo de que hay que cambiar el abordaje terapéutico y centrarlo fundamentalmente en las medidas higiénico-dietéticas y en la prevención de caídas.

Más “parches” para la neuralgia posherpética: ahora le toca el turno a la lidocaína

En una entrada previa del blog, hablábamos de la aparición en el mercado nacional del parche tópico de capsaicina, indicado para el tratamiento del dolor neuropático en adultos no diabéticos. Recordemos que, aunque dispone de ensayos clínicos en el tratamiento de la neuralgia posherpética (NPH) y de la neuropatía asociada a la infección por VIH, la evidencia referente a su eficacia antiálgica es débil y su perfil de seguridad poco favorable.

Ahora, otra nueva comercialización ha venido a sumarse a la terapéutica tópica del dolor neuropático, en este caso en forma de parche de lidocaína. Este medicamento ha sido autorizado en España por la AEMPS mediante procedimiento nacional, aunque no se trata de una novedad, pues está comercializado en otros países desde hace más de diez años. En este caso, el parche está indicado únicamente para el alivio sintomático de la NPH.

Los parches de lidocaína son apósitos adhesivos de un tamaño de 14 x 10 cm que contienen un hidrogel con lidocaína al 5%. Se deben colocar de modo que cubran la zona dolorosa a tratar, para lo que se puede cortar el apósito en caso de que sea necesario, sin que se puedan emplear más de tres apósitos (420 cm²) al mismo tiempo. Se mantienen adheridos a la piel hasta un máximo de 12 horas dentro de un período de 24 horas, debiendo ser sustituidos todos los días. El resultado del tratamiento debe reevaluarse después de 2-4 semanas y, en caso de que no se haya obtenido respuesta, se debe suspender.

Como en otras ocasiones, al no localizar ningún informe de evaluación publicado en el Sistema Nacional de Salud español, hemos recurrido a informes elaborados en otros países. En este caso, hemos seleccionado dos informes del NHS británico —que tan a menudo nos surte de valiosísima información farmacoterapéutica—, uno del Midlands Therapeutics Review and Advisory Committee (MTRAC) y otro del Scottish Medicines Consortium.

Se han realizado cinco ensayos clínicos controlados con lidocaína al 5% en el tratamiento sintomático de la NPH, uno de ellos no publicado. Cuatro de ellos se realizaron frente a placebo y en ellos los resultados de eficacia fueron dispares, pues en algunos la diferencia de eficacia con placebo no fue estadísticamente significativa; además, en aquellos en los que se evidenció una eficacia analgésica superior para los parches de lidocaína, los resultados fueron de dudosa significación clínica. En el quinto ensayo —con 301 pacientes con NPH o neuropatía diabética, no ciego— frente a pregabalina (a dosis superiores a los 600 mg diarios) durante cuatro semanas y con un diseño de no inferioridad, el tratamiento con los parches de lidocaína no logró cumplir el criterio de inferioridad en la totalidad de la población estudiada, por lo que no se puede afirmar que sea igual de eficaz que el tratamiento con pregabalina.

En los ensayos clínicos, los efectos adversos más frecuentes son reacciones locales en la zona de administración del parche: eritema, erupción, prurito, quemazón, etc. Las reacciones adversas sistémicas tras la administración del parche son poco probables.

En vista de la débil evidencia que apoya su eficacia en el tratamiento de la NPH, de la existencia de datos limitados acerca de la eficacia comparada con otras alternativas terapéuticas y de su elevado coste, el lugar en la terapéutica de los parches de lidocaína en esta enfermedad es difícil de determinar. Por ello, mientras no se disponga de más información, ambos informes sugieren reservarlos para aquellos pacientes en los que otras opciones terapéuticas no son eficaces, no son toleradas o están contraindicados.

Es bien sabido que el tratamiento del dolor de origen neuropático es complejo y no siempre se consiguen buenos resultados. Estos días hemos conocido una excelente revisión sobre el tema publicada en el Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra. En ella se concluye que los antidepresivos tricíclicos— y más concretamente la amitriptilina— son el tratamiento de primera elección en el tratamiento de la NPH. La amitriptilina se debe emplear a la mínima dosis eficaz, iniciando el tratamiento con 10 mg antes de acostarse y, posteriormente, ir subiendo paulatinamente la dosis en 6-8 semanas para evitar la aparición de reacciones adversas.

Como alternativa se proponen gabapentina, pregabalina o duloxetina. Y solamente en segunda y tercera línea de tratamiento se admite el empleo de lidocaína o capsaicina tópica, los opioides mayores o tramadol. Es decir, al igual que los informes británicos seleccionados, nuestros compañeros navarros también consideran que, por el momento y mientras no dispongamos de información de mayor calidad acerca de la eficacia de los parches de lidocaína, estos sólo constituyen un “parche” más en el difícil manejo de la neuralgia posherpética. 

Ranolazina: un antianginoso con muchos inconvenientes para ningún beneficio relevante

En los últimos tiempos se han comercializado dos nuevos medicamentos para el tratamiento de la angina estable. El primero de ellos fue la ivabradina —evaluada en su momento por la Comisión de evaluación de medicamentos del ib-salut—, autorizada como tratamiento sintomático en caso de contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes en pacientes con ritmo sinusal normal. Y el más reciente es ranolazina, autorizada como tratamiento complementario en pacientes sintomáticos que sean intolerantes o que no se controlen adecuadamente con las terapias antianginosas de primera línea (betabloqueantes y/o calcioantagonistas).

La angina es un síntoma sugestivo de enfermedad coronaria subyacente, motivo por el que no sólo requiere tratamiento sintomático, sino también el control de los factores de riesgo cardiovascular modificables (tabaquismo, HTA, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, etc.) mediante medidas higiénico-dietéticas y tratamiento farmacológico, en caso de que sea necesario. Además, estos pacientes deben estar antiagregados, teniendo presente que el antiagregante de elección es el AAS a dosis bajas. El objetivo es reducir el riesgo de infarto de miocardio y la mortalidad.

Pero la angina estable también requiere un tratamiento de los síntomas. Como nos recuerdan en la guía de práctica clínica del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el tratamiento antianginoso propiamente dicho está constituido por un betabloqueante en monoterapia —de elección— o un calcioantagonista en monoterapia (preferentemente el diltiazem o el verapamilo). En caso de que haya que emplear una combinación de ambos grupos farmacológicos por insuficiente control de los síntomas, se emplearán preferentemente las dihidropriridinas. En ciertos casos, pueden ser útiles los nitratos de acción prolongada (orales o transdérmicos) como fármacos de tercera línea. Para el alivio inmediato de las crisis de angina, se emplea la nitroglicerina sublingual.

¿Y qué hay de la ranolazina? ¿Supone una mejora sustancial en el tratamiento de esta enfermedad? Pues a tenor de lo que nos cuentan en este informe del Servicio Navarro de Salud, parece que no, ya que ellos concluyen que tiene “muchos inconvenientes para ningún beneficio relevante”. ¿Qué inconvenientes? Pues a su limitada eficacia se unen problemas de seguridad importantes, principalmente los derivados de su elevado potencial de presentar interacciones farmacocinéticas.

En dos ensayos clínicos con ranolazina en angina estable —ERICA y CARISA— con 565 y 823 pacientes respectivamente, tratados durante siete y doce semanas con ranolazina (entre 500-1.000 mg, dos veces al día) añadida a la terapia habitual para tratar la enfermedad, ésta aportó un beneficio modesto. En el ensayo ERICA, en el que ranolazina se añadía a amlodipino, el número medio de crisis de angina en el grupo tratado con ranolazina más amlodipino fue de 2,18, mientras que en grupo tratado con amlodipino en monoterapia fue de 2,43 (p= 0,028). En el ensayo CARISA, los pacientes estaban tratados con diltiazem, atenolol o amlodipino, pero empleados a la dosis de inicio y no a dosis plenas. La variable principal de este ensayo era el cambio en la duración de la tolerancia al ejercicio desde la situación basal, que fue 24 segundos más favorable para el grupo tratado con ranolazina (valor basal de 7 minutos), de dudosa relevancia clínica. No hay datos del efecto de ranolazina sobre la aparición de infartos de miocardio o sobre la mortalidad de estos pacientes.

Las reacciones adversas son dosis-dependientes, siendo los más frecuentes (<10%) mareos, estreñimiento, nauseas, astenia y dolor de cabeza. Puede prolongar el intervalo QT, ocasionando arritmias. Pero lo más característico de ranolazina es que presenta un riesgo elevado de interacciones farmacocinéticas, debido principalmente a que es metabolizada por las isoenzimas CY3A4 y CYP2D6 del citocromo P450. También presenta riesgo de interacciones farmacodinámicas con fármacos que prolonguen el intervalo QT.

Destacar que, debido al desfavorable perfil de seguridad de ranolazina, los envases del medicamento están obligados a llevar, además del prospecto, una tarjeta de alerta para el paciente, que “debe presentar junto con la lista de medicamentos que toma en cada visita a su profesional sanitario”. Recordemos que muchos de los pacientes con angina estable están polimedicados, por lo que el elevado riesgo de interacciones complica el manejo del paciente e incrementa el riesgo de aparición de reacciones adversas. Se puede concluir, por tanto, que hay que tener extrema precaución al iniciar un tratamiento con ranolazina y estar vigilante ante posibles interacciones. 

Y además, como lección, debemos aprender que hay que desconfiar de la publicidad "engañosa" e informarse a través fuentes independientes y de calidad como el informe que hoy hemos seleccionado.

¿Es la dronedarona una buena opción para mi paciente con fibrilación auricular?

El segundo artículo publicado en el boletín Nº 21 se escribió entre la expectación causada por la publicación de la Guía de la Sociedad Europea de Cardiología de 2010 para el manejo de la fibrilación auricular que —sin que apenas diese tiempo a que el medicamento llegase al mercado— ya incluía a la dronedarona entre los antiarrítmicos recomendados, y la decepción provocada por la alerta de seguridad emitida por diversas agencias reguladoras a propósito del riesgo de alteraciones hepáticas graves asociadas al tratamiento con este fármaco. Se pasó, pues, de la euforia inicial a tener la sensación de que la dronedarona estaba en la cuerda floja.

Pero, dejando aparte los diferentes estados de opinión que se crean con noticias de este calibre, las autoras han analizado la información disponible sobre este nuevo fármaco antiarrítmico, con el fin de que dispongamos de información objetiva y poder así decidir si debemos considerar a la dronedarona como una posible opción para el tratamiento de nuestros pacientes con fibrilación auricular.

La dronedarona está indicada para prevenir las recurrencias de la fibrilación auricular o reducir la frecuencia ventricular en pacientes adultos y clínicamente estables con historia de fibrilación auricular o que padecen fibrilación auricular no permanente. Se trata de una molécula de estructura similar a la amiodarona, pero libre de moléculas de yodo y con un radical metilsulfonamida adicional. Se ha postulado que estas características estructurales evitan los riesgos de toxicidad sobre el tiroides y minimizan los efectos neurotóxicos que produce la amiodarona.

Pero más allá de elucubraciones sobre las posibles ventajas de las modificaciones estructurales, nos interesa conocer los resultados en eficacia y seguridad del nuevo antiarrítmico. En el único ensayo comparativo realizado con dronedarona —el ensayo DIONYSOS—, dronedarona fue menos eficaz que amiodarona en la variable principal del ensayo, que combinaba las recurrencias de la enfermedad con la discontinuación del tratamiento por intolerancia o ineficacia.

La dronedarona presenta un perfil de efectos adversos diferente a la amiodarona: más trastornos digestivos pero menos alteraciones tiroideas y neurológicas. También se sabe que causa más toxicidad cardiaca en los pacientes con insuficiencia cardiaca que la amiodarona, a lo que se añade lo conocido en el período post-autorización sobre su toxicidad hepática.

Se trata de un fármaco del que, por tanto, todavía desconocemos muchas cosas. Conviene que seamos prudentes y que valoremos la pertinencia del empleo de la amiodarona —un medicamento eficaz que, aunque tiene problemas de seguridad, son conocidos— antes de incorporar a nuestra rutina prescriptora a otro de menor eficacia y con un perfil de seguridad por el momento desconocido.

Extracto de cannabis para la espasticidad de la esclerosis múltiple: un alto coste a cambio de una eficacia limitada

El Cannabis, en sus distintas variedades, se viene empleando en medicina desde la Antigüedad. Hay constancia de su uso en el tratamiento del reuma, el paludismo y la gripe en los tratados médicos chinos del 2700 a. C. Posteriormente, Dioscórides y Galeno la recomendaron “contra bolas y quistes y otros tumores duros”. Y durante el siglo XIX era un componente frecuente de los preparados empleados como anticonvulsivantes, analgésicos, ansiolíticos y antiheméticos. Evidentemente, el hecho de que se utilizase no garantiza ni mucho menos su eficacia en el tratamiento de estos males. Recordemos que durante muchos siglos la farmacología navegó en un mar de oscuridades.

Hasta el siglo XX únicamente podía disponerse de la droga. Entendamos el término droga desde el punto de vista de la farmacognosia, sin relación alguna con el abuso de sustancias ilícitas, aunque esta segunda acepción haya estigmatizado a la especie vegetal objeto de esta entrada. Hasta 1964 no se aisló el primero de los principios activos presentes en los extractos empleados en medicina: el tetrahidrocannabinol (THC). Seguidamente se describió su mecanismo de acción, se identificaron los receptores cannabinoides y se definió el sistema endocannabinoide, responsable de los efectos del THC en el organismo.

A pesar de que la humanidad llevaba siglos recurriendo al Cannabis como remedio de las enfermedades, la comercialización de un medicamento a base de principios activos del grupo de los cannabinoides no se ha producido hasta fechas muy recientes. En medio de la polémica sobre el uso terapéutico de la planta, y entremezclado con su empleo como droga de abuso, la noticia de su salida al mercado ha sido recogida —con cierto tono amarillista, por qué no decirlo— incluso en los medios de comunicación generalistas. Y, aunque es de agradecer que el Cannabis esté en las farmacias como medicamento, cumpliendo con todas las garantías de calidad, eficacia y seguridad que establecen las agencias reguladoras, no es menos cierto que —al igual que todos los medicamentos— debe demostrar su valor terapéutico añadido antes de que podamos asegurar “que es un gran avance para el tratamiento de la enfermedad x”.

El extracto de cannabis para pulverización bucal se comercializó en Canadá en 2005 para el tratamiento del dolor neuropático de la esclerosis múltiple y esta indicación se amplió en 2007 al dolor oncológico. Además de como analgésico, en ese momento se propugnaba su empleo para el control de diversos síntomas de la esclerosis múltiple.

En 2006, la empresa propietaria del medicamento solicitó la comercialización del mismo en el Reino Unido para el tratamiento de la espasticidad de moderada a grave en la esclerosis múltiple en aquellos pacientes que no habían respondido a otros medicamentos antiespásticos, pero ésta fue rechazada por la agencia reguladora británica, exigiendo la realización de más ensayos que confirmasen su eficacia en dicha indicación clínica. Los estudios recogidos en el dossier empleado en el primer intento de registro, de 6 semanas y 15 semanas de duración, no encontraban diferencias estadísticamente significativas entre el medicamento y el placebo en el control de la espasticidad o bien las diferencias eran tan pequeñas que cuestionaban la relevancia clínica de la superioridad del extracto de cannabis.

La compañía farmacéutica promovió entonces un tercer ensayo clínico —de nuevo frente a placebo— en el que se partía de la premisa de que los resultados desfavorables de los ensayos previos estaban originados por la presencia de “pacientes no respondedores” en la población incluida en los mismos. Se trataba, pues, de excluir de la población de este nuevo ensayo a esos “no respondedores”. Con este fin, antes de la aleatorización se llevó a cabo un período de prueba del ensayo, de cuatro semanas, en el cual se identificaban a aquellos sujetos que no alcanzaban un 20% de mejoría en la escala NRS de espasticidad (rango de 0 a 10 puntos). Es por esto que la ficha técnica recoge expresamente que aquellos pacientes que no presenten respuesta a las cuatro semanas de iniciado el tratamiento deben suspenderlo. En el ensayo clínico, los “no respondedores” fueron el 48% de los 572 pacientes reclutados inicialmente. Durante este período inicial, además, se debe realizar una titulación de la dosis hasta dar con la posología adecuada para cada paciente.

En el ensayo, el extracto de cannabis no sustituía a los fármacos empleados habitualmente para el tratamiento de la espasticidad, sino que se asociaba a ellos. La media de pulverizaciones bucales fue de 8-9 diarias. Tras 12 semanas de tratamiento, el grupo de pacientes tratados con el medicamento obtuvo una mejor puntuación en la escala NRS de espasticidad que los tratados con placebo (diferencia de 0,84 puntos en una escala de 10, IC95% 0,40 a 1,29, p=0.0002). Presentaron respuesta al tratamiento (mejoría >30% en la escala NRS de espasticidad) el 74% de los pacientes tratados con el extracto frente al 51% de los tratados con placebo. A nadie se le escapa la altísima respuesta en el grupo placebo y la pequeña diferencia absoluta de eficacia, a lo que se añade la incertidumbre de la eficacia a largo plazo, dado que el ensayo sólo duraba tres meses.

A la modesta eficacia se añade que, en el ensayo principal, un 53% de los pacientes tratados con el extracto presentaron reacciones adversas, aunque mayoritariamente de carácter leve. Las más frecuentes fueron mareos, cansancio, somnolencia, náuseas y sequedad de boca. También se ha descrito la aparición de lesiones locales en la mucosa oral y alteraciones psiquiátricas como confusión, ansiedad, ilusiones, cambios del comportamiento e ideación paranoide.

No se han realizado ensayos clínicos frente a otro comparador activo (baclofeno, gabapentina u otros fármacos empleados para la espasticidad) o frente a otras técnicas como la fisioterapia. Tampoco hay evidencia de que el medicamento mejore la calidad de vida de estos pacientes. Podéis consultar dos informes de evaluación realizados en Reino Unido (uno del MTRAC, más corto, y otro del NETAG, de mayor extensión).

En verano del año pasado, se autorizó la comercialización del medicamento en nuestro país y se pretende solicitar el registro en otros países europeos mediante el procedimiento de reconocimiento mutuo. En el Servei de Salut es de dispensación desde los servicios de farmacia hospitalaria y su prescripción queda limitada a las especialidades médicas que cada hospital determine.

Pero lo que más sorprende es el elevado precio de un medicamento que, aparentemente, ha precisado de un desarrollo galénico sencillo, consistente en la obtención del extracto vegetal y su formulación como pulverizador de administración sobre la mucosa oral. Una caja con tres pulverizadores cuesta 510 euros. Y los británicos, en uno de los informes mencionados, han estimado el coste medio del tratamiento anual en unas 4.250 libras esterlinas que se añaden al tratamiento antiespástico previo. No hemos hecho el esfuerzo de comprobar a cuánto está el cambio de la libra respecto al euro, pero podéis calcular la equivalencia con el coste en España vosotros mismos sin demasiada dificultad. Mucho dinero para tan poco beneficio.

La nueva guía NICE sigue la senda de la FDA y recomienda no emplear bevacizumab en la primera línea del cáncer de mama metastásico

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que actúa inhibiendo la angiogénesis y que se encuentra autorizado como antineoplásico para el tratamiento de varios tipos de cáncer por vía intravenosa.

En los últimos meses, el bevacizumab ha estado en el ojo del huracán por la confirmación de que, a pesar de los intentos, no se consigue demostrar que prolongue la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama, por lo que diversas instituciones han emitido dictámenes o recomendaciones acerca de su empleo en esta enfermedad.

Autorizaciones basadas en ensayos interrumpidos prematuramente

El desarrollo clínico de bevacizumab en el tratamiento del cáncer es bastante particular puesto que la autorización de las indicaciones clínicas se han basado en ensayos clínicos que se han quedado a medio camino, debido a una suspensión prematura originada al observarse una mayor eficacia en los análisis intermedios, que hacía que no fuese ético continuar con el estudio en aquellos pacientes incluidos en el brazo de tratamiento con peores resultados. Sin embargo, hay autores que defienden que la suspensión precoz de todos estos ensayos puede haber sobreestimado la magnitud del efecto.

La primera autorización de bevacizumab en Europa fue en el año 2005 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, basándose en los resultados de un ensayo clínico que se suspendió prematuramente debido a una mayor supervivencia en el grupo de pacientes tratados con el fármaco. En 2006 se autorizó para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recidivante, y en 2007 para el tratamiento del cáncer renal avanzado, gracias a los resultados de sendos ensayos clínicos también suspendidos prematuramente por la mayor eficacia del bevacizumab.

En el cáncer de mama metatásico, bevacizumab se ha investigado en combinación con paclitaxel, docetaxel y capecitabina, aunque la EMA únicamente lo había autorizado en combinación con los taxanos.

En Europa, bevacizumab se autorizó inicialmente el año 2007 para su uso en combinación con paclitaxel. Esta indicación se fundamentaba en los resultados de un ensayo clínico abierto (el E2100) en el que se observó una supervivencia libre de progresión superior en 5,5 meses para la combinación, comparada con la monoterapia con placlitaxel, pero sin diferencias en la supervivencia global. Tampoco se evidenciaron mejoras en la calidad de vida. Por su parte, los esquemas con paclitaxel disponibles hasta ese momento (con gemcitabina y capecitabina) sí habían demostrado incrementar la supervivencia global en sus respectivos ensayos clínicos. Algunos miembros del Comité evaluador de la EMA se opusieron a la autorización de esta indicación, advirtiendo que no se había evidenciado un efecto beneficioso sobre la supervivencia pero sí una mayor incidencia de efectos adversos.

Posteriormente, se autorizó en combinación con docetaxel en esta misma indicación gracias al ensayo clínico AVADO en el que también demostró alargar el tiempo de supervivencia libre de progresión respecto a docetaxel en monoterapia, aunque de forma marginal —unos dos meses de diferencia con el análisis más favorable—, sin demostrar beneficios en la supervivencia global.

Por último, bevacizumab también se estaba empleando off label en combinación con capecitabina en base a los resultados del ensayo clínico RIBBON1 en el que se vuelve a evidenciar un débil efecto sobre la supervivencia libre de progresión, pero no sobre la mortalidad global, con el agravante de que la mayor parte de las respuestas al tratamiento fueron parciales.

A esta modesta eficacia de bevacizumab se une un perfil de seguridad muy desfavorable. Se pueden producir reacciones adversas habituales como náuseas, vómitos y astenia, pero también otras más graves como hipertensión de grado 3 ó 4, proteinuria, eventos tromboembólicos, hemorragia, insuficiencia cardiaca, perforación intestinal, problemas en la cicatrización de las heridas y neuropatía periférica.

Este ajustado balance entre la eficacia y la seguridad va unido a un elevado coste de tratamiento: más de 5.000 euros por ciclo de tratamiento (más de 30.000 euros por un tratamiento completo de 6 ciclos).

En un artículo publicado en el BMJ que analiza la situación de los medicamentos autorizados en diversas indicaciones clínicas gracias a los resultados obtenidos en ensayos que se han finalizado antes de lo que estaba especificado en los protocolo de los mismos, se admite que esta interrupción prematura debida a diferencias de eficacia evidencian que el efecto del fármaco no es nulo. No obstante, los autores alertan de que la magnitud del efecto del fármaco en realidad puede ser muy inferior a la eficacia detectada en el ensayo. Y recuerdan que si la magnitud del efecto —la eficacia real— es muy pequeña, el balance beneficio-riesgo y el coste-utilidad pueden ser desfavorables.

La reevaluación en cáncer de mama por parte de las agencias reguladoras

En varios blogs de información farmacoterapéutica (e-butlletí groc, Hemos leído y La triaca) se comentaba en diciembre la revisión que habían realizado las agencias reguladoras americana y europea de la indicación del bevacizumab en el tratamiento del cáncer de mama, que había dado como resultado la modificación de la misma, pero en dos sentidos muy distintos.

Esta revisión se inició como consecuencia del estudio presentado a las agencias con la solicitud para extender la indicación de bevacizumab en cáncer de mama a la combinación del fármaco con capecitabina. Este estudio incluía un brazo de tratamiento con taxanos. Los resultados del mismo sugerían que bevacizumab en combinación con docetaxel podría tener un impacto negativo en la supervivencia global.

En el dictamen emitido por la EMA y asumido por el resto de agencia europeas, incluida la AEMPS, se afirma que los nuevos datos añaden incertidumbre sobre el efecto en supervivencia global y por tanto no puede excluirse un efecto perjudicial sobre tal variable. Los nuevos datos también cuestionan el tamaño del efecto en la supervivencia libre de progresión, que parece ser menor que la observada con anterioridad. Se concluye que los beneficios de bevacizumab en combinación con docetaxel no superan los riesgos, por lo que esta combinación no deberá utilizarse en el tratamiento del cáncer de mama, debiéndose proceder a revisar el tratamiento de los pacientes que estén actualmente en tratamiento con esta combinación. Para la combinación con paclitaxel, se concluye que los beneficios continúan superando a los riesgos, ya que los datos disponibles han demostrado de manera convincente que se prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama, sin un efecto negativo en supervivencia global.

La EMA dictamina que la combinación con capecitabina no debe ser autorizada ya que, aunque los datos mostraron un aumento modesto en supervivencia libre de progresión, no se observaron efectos clínicamente relevantes en otras variables como la supervivencia global o la calidad de vida relacionada con la salud, por lo que los beneficios relativamente modestos no compensan la elevada toxicidad de la combinación.

Por el contrario, la FDA, en una decisión más restrictiva que la EMA, le retiraba a bevacizumab la indicación de tratamiento del cáncer de mama en cualquiera de las tres combinaciones alegando que el fármaco no había demostrado ser seguro y efectivo en esa enfermedad.

La decisión del NICE

El 23 de febrero de este año el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) publica su guía sobre el empleo de bevacizumab en combinación con taxanos en la primera línea de tratamiento del cáncer de mama. En ella no se recomienda el empleo de la combinación de bevacizumab más un taxano en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico puesto que no ha demostrado un incremento en la supervivencia global de los pacientes y, aunque sí se ha evidenciado una modesta mejora en la supervivencia libre de enfermedad, se desconoce si ésta va acompañada de mejoras en la calidad de vida en comparación con otros tratamientos quimioterápicos mejor evaluados.

A la vista de las evidencias, es necesario que nos replanteemos el uso que estamos haciendo de este fármaco en el cáncer de mama. Y en general, el uso que estamos haciendo de todos los antineoplásicos en el cáncer metastásico de cualquier origen. Que nos aseguremos de que los fármacos que empleamos han demostrado prolongar la supervivencia en comparación con otras alternativas o que al menos el tiempo libre de enfermedad extra que proporcionen venga acompañado de mejoras relevantes en la calidad de vida de los pacientes.

El efecto de sustitución de los medicamentos nuevos: el caso cilostazol

Cuando aparece un medicamento nuevo es frecuente que desplace al disponible hasta ese momento en la misma indicación clínica. Se cumplen las mismas leyes del mercado que en caso de los automóviles o de los dispositivos electrónicos. Sin embargo, los medicamentos no son un bien de consumo —o no deberían serlo— y un medicamento nuevo sólo debería llevarse “un trozo de la tarta” en caso de que tuviese un valor terapéutico superior a la mejor alternativa terapéutica disponible hasta ese momento, entendido como un cociente beneficio/riesgo más favorable.

Este efecto de sustitución es el que se viene produciendo con el cilostazol, un fármaco para la claudicación intermitente comercializado recientemente en nuestro país que, a pesar de haber sustituido sólo parcialmente a su competidor, ha conseguido que el importe económico destinado a este grupo de medicamentos se incremente en torno a un 20% en apenas dos años. Así, en el siguiente gráfico, en el que se muestra el consumo en las Islas Baleares (fuente: base de datos de facturación de recetas del ib-salut) puede observarse cómo cilostazol empieza a ganarle terreno lentamente a la pentoxifilina y que, a pesar de que el consumo total se mantiene constante, el importe destinado a ambos medicamentos sufre un incremento espectacular desde el momento de su comercialización (debido al mayor precio de cilostazol).

Nos preguntamos: ¿este desplazamiento está justificado? ¿la aparición del cilostazol ha supuesto una mejora del tratamiento farmacológico de la claudicación intermitente? ¿el incremento del gasto irá asociado a una mejora en la salud de estos pacientes? Para ello recurrimos, como en otras ocasiones, a un informe de evaluación del Comité Mixto, publicado en este caso por Osakidetza.

El tratamiento de la claudicación intermitente combina medidas preventivas para evitar eventos cardiovasculares como la modificación de los factores de riesgo —principalmente el tabaquismo—, los programas de ejercicio físico, la antiagregación y el tratamiento de los síntomas de la claudicación. Para el tratamiento de los síntomas se venían empleando fármacos como la pentoxifilina, el naftidrofurilo y el blufomedilo, todos ellos con una eficacia limitada. Existe una evidencia clara de que los programas de ejercicio físico supervisado constituyen el mejor tratamiento en estos pacientes, ya que reducen el riesgo cardiovascular y mejoran los síntomas.

El cilostazol está indicado en pacientes con claudicación intermitente que no padezcan dolor en estado de reposo y que no presenten indicios de necrosis tisular periférica. Se han publicado seis ensayos clínicos de corta duración, entre 12 y 24 semanas, que evalúan la eficacia y seguridad de cilostazol (50 ó 100 mg cada 12 horas): en cinco se compara con placebo y en el sexto se emplea como comparador a la pentoxifilina (400 mg cada 8 horas). Incluyeron pacientes de edad superior a 40 años, con claudicación intermitente estable de moderada a grave de al menos seis meses de duración y secundaria a arteriopatía periférica. La variable principal de eficacia fue la distancia máxima caminada. En la mayoría de los ensayos se excluyeron los pacientes que tomaban antiagregantes, lo que no se ajusta al perfil de pacientes que manejamos en la práctica clínica. En el ensayo comparativo se observó que el cilostazol presentó una mejoría significativa en la máxima distancia caminada de 107 metros, en comparación con una distancia de 64 metros en los pacientes que recibieron pentoxifilina y de 65 metros en el grupo placebo. Sin embargo, se han realizado dos ensayos que no se han llegado a publicar en los que no hubo diferencias entre cilostazol y pentoxifilina ni entre ninguno de los dos con el placebo en la distancia máxima caminada. Valorando conjuntamente los resultados de estos tres ensayos no se puede concluir que cilostazol sea más eficaz que la pentoxifilina. No se han publicado estudios comparativos de cilostazol frente a naftilofurilo o blufomedilo, ni frente a otras intervenciones no farmacológicas, como los programas de ejercicio físico.

Su perfil de seguridad tampoco parece mejor que el de los otros medicamentos. Las reacciones adversas más frecuentes con cilostazol son cefalea, diarrea, vértigo, edema, palpitaciones, taquicardia y arritmias. Puede originar numerosas interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos, circunstancia que debe tenerse presente en los pacientes con claudicación intermitente, que suelen estar polimedicados.

Por lo expuesto, en el informe se concluye que cilostazol no supone una mejora en el tratamiento de los síntomas de la claudicación intermitente.

Aunque en este caso nuestros amigos los suecos hayan decidido,—al igual que nuestro Sistema Nacional de Salud— incluir a cilostazol dentro de la financiación sanitaria pública, no parece del todo razonable el desplazamiento del consumo observado, que se produce hacia un medicamento que no aporta ventajas clínicas sustanciales y que resulta más caro que las alternativas disponibles hasta el momento.

La diferencia entre hacer como los suecos o hacerse el sueco

Esta semana nos han recordado que el metánalisis que comentamos en este blog en septiembre del año pasado —en el que los condroprotectores de administración oral no lograban demostrar una eficacia superior al placebo en pacientes con artrosis de rodilla o cadera— ha recibido algunas críticas. Circunstancia, por otra parte, de lo más habitual en estudios de similar relevancia publicados en una revista tan prestigiosa como el BMJ.

Las críticas se manifiestan en tres cartas al director publicadas en la misma revista y en varias “rapid responses” disponibles en su web, en las que se cuestionan la selección de los ensayos incluidos en el metanálisis, la metodología empleada y los resultados y conclusiones del mismo. En concreto, en una “rapid response” publicada el 10 de enero de este mismo año, uno de los editores de la revista expone que, aunque los métodos empleados en el estudio son impecables y sus resultados ciertos, es posible que las conclusiones de los autores —en las que se recomienda la no prescripción de estos productos y su no financiación con recursos públicos por parte de las autoridades sanitarias— estuviesen fuera de lugar en un artículo de esas características, dado que esas afirmaciones no responden a los objetivos para los que fue diseñado el estudio.

Es posible que los autores del metanálisis se hayan extralimitado en sus comentarios, opinando sobre cuestiones que a priori no les competen. Quizás el BMJ no era el sitio para decirlo. No obstante, la opinión de que estos productos no deberían ser financiados por los sistemas sanitarios públicos no proviene sólo de este estudio sino que está avalada por la ausencia de evidencias claras de su eficacia en el tratamiento de la artrosis, tanto sintomática como estructural.

La prueba está en que otros organismos competentes sobre este tipo de decisiones se han manifestado en el mismo sentido. Tal es el caso de la Agencia de Beneficios Farmacéuticos y Dentales sueca (TLV), de la que nos hablaban el otro día nuestros compañeros de “Hemos leído”. La TLV es la encargada de decidir sobre la financiación pública de los medicamentos y otras prestaciones sanitarias en Suecia, empleando métodos de evaluación económica y basándose en argumentos de coste-efectividad. Pues bien, en mayo de 2010 la TLV aprobó la exclusión de la glucosamina del listado de medicamentos financiados afirmando que su empleo no es coste-efectivo y que, de esta forma, el dinero que se ahorre con la medida podrá ser empleado para financiar áreas de mayor urgencia dentro del sistema sanitario sueco.

Además, la TLV también se ha pronunciado sobre la financiación de los condroprotectores de administración intraarticular, en concreto del ácido hialurónico, adoptando la misma decisión que en el caso de la glucosamina. La situación de estos productos en nuestro país cuenta con el agravante de que, a diferencia de los condroprotectores orales —que en España están autorizados como medicamentos por parte de las agencias reguladoras—, los de administración intraarticular se encuentran comercializados mayoritariamente como productos sanitarios. Esto implica que no se puede garantizar que cumplan con las mismas garantías de calidad, eficacia y seguridad que los medicamentos. Además, dado que las Comisiones de Farmacia y Terapéutica de los hospitales no suelen evaluarlos y que mayoritariamente son adquiridos por circuitos ajenos a los servicios de farmacia, es frecuente que “campen a sus anchas” en nuestros hospitales y que nadie se ocupe de valorar si su uso en terapéutica es apropiado o no.

A diferencia de Suecia, en España la financiación de los medicamentos y productos sanitarios no se decide en base a criterios de coste-efectividad, a pesar de los múltiples anuncios de cambio que la realidad se empeña en desmentir. En España preferimos seguir haciéndonos los suecos. Y así, se hacen los suecos tanto la autoridad competente en la decisión de financiar como los médicos que siguen prescribiendo unos productos iguales a placebo en los que nuestro Sistema Nacional de Salud se gasta casi 100 millones de euros anuales.

Rosuvastatina: ensayos en Júpiter, pacientes en la Tierra

El de la rosuvastatina es un caso curioso. La mayor parte de vosotros pensaréis que es una molécula nueva que ha irrumpido en el mercado hace unos meses, siendo la sexta incorporación al grupo actual de las estatinas. Sin embargo, nada más lejos de la realidad: la rosuvastatina está comercializada en otros países de nuestro entorno desde hace más de siete años y no es, por tanto, un fármaco tan nuevo.

Como ya comentamos en una entrada anterior, la gran cualidad que se emplea para publicitar a los fármacos hipolipemiantes es la potencia. Como no podía ser de otra manera, rosuvastatina surge como la estatina más potente de todas, como si de esa característica se tuviesen que esperar, necesariamente, mayores beneficios para la salud del paciente.

La primera autorización de rosuvastatina en los Estados Unidos y en algún país europeo se hizo fundamentada en un programa de investigación clínica tradicional —el que habitualmente se había venido empleando con las estatinas—, que consistía en demostrar, en pacientes hipercolesterolémicos, reducciones de las concentraciones plasmáticas de LDL-colesterol superiores al placebo o a otras estatinas, tal y como exigían los requisitos mínimos de las agencias reguladoras como la EMA. Gracias a ello consiguió la indicación de tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigótica), la dislipemia mixta y la hipercolesterolemia familiar homocigótica. Los ensayos clínicos realizados en ese momento no superaban los tres meses de duración y, evidentemente, no ofrecían información acerca del teórico efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular, tal y como se recoge en este informe del Regional Drug and Therapeutics Centre de esa época. En ese momento se criticó la decisión de los reguladores por autorizar el medicamento a pesar del riesgo elevado de toxicidad renal y muscular con dosis terapéuticas (40 mg y dosis menores).

Pero las nuevas tendencias propugnaban tratar la hipercolesterolemia en el marco del riesgo cardiovascular total, y el argumento de la potencia hipolipemiante iba perdiendo peso. Había que reinventarse, diferenciarse de los competidores y buscar un nuevo nicho de potenciales clientes, que no necesariamente debían presentar hipercolesterolemia. En esta línea, y como resultado del programa de investigación clínica de la rosuvastatina —bautizado como Galaxy—, se publica en el año 2008 el ensayo JUPITER.

En este ensayo —que ha sido tratado en un artículo del boletín “El Comprimido” del cual hemos tomado el título de esta entrada—, se compara una dosis diaria de 20 mg de rosuvastatina con placebo en 17.802 pacientes sanos, con LDL-colesterol <130 mg/dL y niveles de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas) ≥2,0 mg/L. Se midió como variable principal una combinación de IAM, ACV, revascularización arterial, hospitalización por angina inestable y muerte por causas cardiovasculares, que resultó menor en el grupo de rosuvastatina (HR 0,56; IC 95%: 0,46-0,69), aunque la relevancia clínica de este valor es cuestionable.

El principal problema de este ensayo es su validez externa, ya que el papel del valor elevado de la PCRas como marcador de riesgo cardiovascular ha sido muy cuestionado y se desconoce si su disminución reduce la morbimortalidad cardiovascular. Además, la controversia acerca del estudio JUPITER está generada también por otras cuestiones, especialmente por sus problemas metodológicos, sus inconsistencias clínicas y epidemiológicas y su parada prematura.

A pesar de todo, un análisis post-hoc de este ensayo ha permitido que rosuvastatina obtenga de la EMA la indicación de prevención primaria en pacientes normocolesterolémicos de alto riesgo, formulada en la ficha técnica como “prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo”. Una indicación confusa que no contempla los criterios de inclusión del propio estudio en el que se basa (PCRas >2 mg/L). Esta decisión de la EMA ha suscitado numerosas críticas, incluso las del propio investigador principal del ensayo JUPITER.

En cuanto a los datos de seguridad, además de la conocida toxicidad renal y muscular asociada a dosis de rosuvastatina equipotentes a las dosis altas de otras estatinas —que obligan a manejar la dosis de 40 mg con extrema precaución—, el año pasado se supo que el fármaco tiene un potencial poder diabetógeno.

Un análisis de la eficacia, seguridad y coste de la rosuvastatina en todas las indicaciones clínicas en las que actualmente se encuentra autorizada, lo podemos encontrar en la evaluación del Comité Mixto recientemente publicada por Osakidetza (en su versión larga y corta). En ella se afirma que, a pesar de que los medicamentos nuevos empleados en enfermedades crónicas deben poner de manifiesto frente al tratamiento de referencia mejoras significativas en las variables de morbimortalidad y/o calidad de vida, siete años después de su autorización en varios países, todavía no hay datos que demuestren que rosuvastatina disminuya la morbimortalidad en pacientes con hipercolesterolemia, por lo que se concluye que no supone un avance terapéutico.