Revisión de las últimas evidencias del tiotropio en el tratamiento de la EPOC

En el último número del boletín “El Comprimido” se aborda el papel de las combinaciones de betabloqueantes de acción larga y glucocorticoides inhalados en la EPOC. No obstante, no se habla de “la tercera pata del banco” del tratamiento de fondo de esta enfermedad: el tiotropio. Así que hemos pensado en aprovechar la entrada de hoy para realizar un breve recorrido sobre los últimos datos conocidos acerca de la eficacia y seguridad de este fármaco.

El tiotropio es un antimuscarínico de acción prolongada que se administra por vía inhalatoria y que se encuentra comercializado en nuestro país en dos presentaciones diferentes: en forma de polvo para inhalación (introducido en una cápsula que se coloca en el dispositivo HandiHaler^® permitiendo la inhalación de una dosis de 18 mcg de tiotropio; dosis recomendada: una cápsula inhalada al día ) y, desde octubre del año pasado, en forma de solución para inhalación (presentado en un cartucho que se introduce en el dispositivo Respimat^® liberando una dosis de 2,5 mcg de tiotropio; dosis recomendada: dos pulsaciones diarias). Actualmente, en la prestación farmacéutica en receta del ib-salut —y sin que haya pasado un año desde su comercialización— la presentación Respimat^® supera ya el 5% del total de envases de tiotropio facturados.

Para empezar, en marzo de este año se publicó en el New England un ensayo clínico en el que se comparaba el tiotropio —en forma de polvo para inhalación y con la posología habitual— con el salmeterol inhalado —a dosis de 50 mcg dos veces al día— durante un año en pacientes con EPOC de moderada a muy grave. El tiempo hasta la primera exacerbación fue mayor para el tiotropio que para el salmeterol (187 vs 145 días; HR= 0,83, IC95% 0,77-0,90); el tiotropio también redujo el número anual de exacerbaciones de moderadas a graves. Podríamos pensar que estos mejores resultados decantan definitivamente la balanza hacia el lado del tiotropio, en detrimento de los beta-adrenérgicos de acción prolongada. No obstante, hay que tener presente que, en el ensayo, más del 50% de los pacientes seguían empleando parte de su medicación habitual, entre la que se incluían los corticoides inhalados. En este caso, el análisis de subgrupos que hubiera permitido interpretar adecuadamente este ensayo es aquel que enfrentase al tiotropio con el salmeterol, sin asociar en ninguno de los dos casos con un glucocorticoide inhalado, en pacientes con FEV1≥ 50% o bien que enfrentase al tiotropio con la combinación de salmeterol más un glucocorticoide inhalado en pacientes con FEV1< 50%. Esta circunstancia impide que puedan extraerse conclusiones definitivas de este estudio.

En cuanto a la seguridad, en un metanálisis publicado en el año 2008 se encontró una asociación entre el tratamiento con anticolinérgicos inhalados —tanto ipratropio como tiotropio— y el aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con EPOC; estos resultados fueron cuestionados debido a algunas deficiencias metodológicas detectadas. Poco después se publicó un ensayo clínico en el que se comparó tiotropio con placebo durante cuatro años sin que se objetivase un incremento de la morbimortalidad cardiovascular para tiotropio. No obstante este ensayo no estaba diseñado específicamente para valorar los efectos cardiovasculares del tiotropio y además excluyó a pacientes con historia reciente de infarto, arritmia o insuficiencia cardíaca. A pesar de ello, la agencia reguladora británica (MHRA), aún reconociendo que no se podía afirmar que el tratamiento con tiotropio implicase un incremento del riesgo cardiovascular para los pacientes, aconsejaba no sobrepasar las dosis diarias recomendadas en las fichas técnicas de ambas presentaciones de tiotropio.

Y lo último conocido sobre el tiotropio proviene de un metanálisis publicado en junio en el BMJ en el que se observa un incremento no significativo de la mortalidad por todas las causas frente a placebo con el uso prolongado del fármaco administrado mediante el dispositivo Respimat^® en dosis de 5 mcg diarios (RR= 1,52, IC95% 1,06-2,16; p=0,02). Puesto que por el momento no se conocen las causas de esta diferencia y mientras no se disponga de más información, la MHRA vuelve a insistir en no que no se supere la dosis máxima recomendada para ambos inhaladores y obliga a utilizar el dispositivo Respimat^® con precaución en pacientes con arritmias cardíacas. Se desconoce la explicación de este fenómeno, aunque posible hipótesis la podemos encontrar aquí: es posible que las novedades galénicas —tan de moda— sean en ocasiones un arma de doble filo y que, en este caso, la mejora farmacocinética lograda para tiotropio con el nuevo dispositivo se haya traducido en un aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco y, consecuentemente, en un aumento de su toxicidad.