Colchicina: de viejo alcaloide del “azafrán silvestre” a nueva autorización de la FDA

La colchicina es un alcaloide obtenido de la semilla y el bulbo del Colchicum autumnale L., una planta herbácea denominada “azafrán silvestre” que crece en estado salvaje en los prados húmedos de Europa. La droga ya fue empleada por los bizantinos en el siglo V y también por los árabes aunque, debido a su elevada toxicidad, su uso en medicina se abandonó posteriormente. En el siglo XVII fue reintroducida en Europa para el tratamiento de la gota.

Las dos especialidades farmacéuticas disponibles en España —gránulos de 1 mg y comprimidos de 0,5 mg— fueron comercializadas en 1960 y 1969 respectivamente, época en la que las condiciones de autorización de los medicamentos eran muy diferentes a las actuales. En ese momento, ni tan siquiera se había publicado un ensayo clínico de la colchicina en el tratamiento de la gota y, consecuentemente, tampoco se habían establecido las condiciones de uso más apropiadas. Reflejo de esta circunstancia es el hecho de que, a día de hoy, estos medicamentos no disponen de ficha técnica en el repositorio de fichas técnicas de la AEMPS.

En la actualidad, la colchicina es una alternativa a los AINE o a los glucocorticoides en el tratamiento del ataque agudo de gota y se puede emplear en la profilaxis tras una crisis durante al menos seis meses. La posología empleada en las crisis es variable, pero tradicionalmente se admitía la posibilidad de alcanzar los 6 mg totales el primer día de tratamiento, para ir reduciéndolos en los días posteriores. En la profilaxis tras un primer ataque de gota, se recomendaba no sobrepasar los 2 mg diarios.

El primer ensayo con el fármaco —publicado en 1987— comparó, en 43 pacientes con una crisis de gota, la pauta de una dosis inicial de colchicina de 1 mg, seguida de 0,5 mg cada 2 horas hasta que hubiese respuesta completa o toxicidad con placebo, objetivándose una mayor reducción del dolor durante las primeras 48 horas en los pacientes que habían recibido colchicina. Las reacciones adversas fueron habituales y todos los pacientes tratados con el fármaco presentaron diarrea y/o vómitos.

La toxicidad gastrointestinal es la más frecuente. En los casos graves aparecen además convulsiones, rabdomiólisis, supresión de la medula ósea, coagulación intravascular diseminada e insuficiencia multiorgánica. Se han notificado casos de intoxicación con resultado de muerte. Esta elevada toxicidad es originada por el estrecho margen terapéutico de la colchicina, que también es causa de interacciones potencialmente graves, particularmente con claritromicina. Los pacientes con edad avanzada o con insuficiencia renal o hepática tienen más riesgo de toxicidad grave.

Recientemente se ha publicado un ensayo clínico que emplea dosis bajas del fármaco frente a la pauta habitual hasta el momento: 1,2 mg iniciales seguidos de 0,6 mg una hora después (dosis total de 1,8 mg) frente a 1,2 mg iniciales seguidos de 0,6 mg cada hora durante seis horas (dosis total de 4,8 mg): a las 24 horas se alcanza una disminución del dolor a la mitad en el 38% y 33% de los pacientes. Como se esperaba, los efectos adversos gastrointestinales son menos frecuentes en los pacientes tratados con las dosis bajas (26% frente a 77%).

En sintonía con este estudio, el NPS australiano recomendaba en mayo de este año el tratamiento de las crisis de gota con de 1 mg inicial de colchicina seguido de 0,5 mg una hora después (dosis máxima de 1,5 mg por curso de tratamiento) y no repetir el tratamiento hasta como mínimo tres días después.

La notificación al Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso Humano (SEFV-H) de varios casos de sobredosis accidental por colchicina motivó la emisión de una nota de seguridad de la AEMPS este verano en la que, entre otras recomendaciones, se indica que no se deben superar los 2 mg de colchicina en primer día tras un ataque agudo de gota y que el tratamiento se puede mantener hasta cuatro días seguidos, pero sin superar la dosis total acumulada de 6 mg. Se debe explicar claramente al paciente la pauta posológica con el fin de evitar errores en la dosificación.

Siendo como es la colchicina un clásico de la Farmacopea, se da la circunstancia de que los medicamentos que la contienen nunca habían sido autorizados en EEUU por la FDA. Esta peculiaridad fue aprovechada por una “avispada” compañía farmacéutica que solicitó el registro a la agencia reguladora norteamericana basándose en el ensayo clínico a dosis bajas mencionado anteriormente y obtuvo una autorización de comercialización en el año 2009 con un período de exclusividad en el mercado de tres años. Este hecho fue denunciado en el New England Journal of Medicine, informando que la compañía propietaria de la marca autorizada había subido el precio de la dosis de 0,6 mg de colchicina de 0,09 dólares a 4,85 dólares y criticando la política de incentivación al desarrollo de nuevos medicamentos de la FDA. En un número posterior de la revista, la FDA responde que se limita a cumplir las leyes aprobadas en el Congreso americano y que el ensayo clínico realizado con el medicamento ha servido para demostrar el mejor balance beneficio-riesgo de dosis más reducidas que las empleadas hace unos años. Este septiembre, la FDA ordenaba en un comunicado la retirada de los medicamentos que contienen colchicina diferentes a la marca autorizada el año pasado, con el fin de garantizar la exclusividad de comercialización.

La polémica está servida: ¿es ético conceder privilegios comerciales a una compañía farmacéutica que no aporta una nueva molécula pero sí genera conocimiento derivado de la investigación clínica? ¿o sólo se debe incentivar a aquellas empresas que ponen en el mercado medicamentos capaces de mejorar sustancialmente los resultados del tratamiento farmacológico de una enfermedad?