Nota informativa de la AEMPS 26/2011: la evaluación europea de la somatropina confirma la relación beneficio-riesgo favorable en las condiciones de uso autorizadas

La somatropina es hormona de crecimiento humana obtenida por tecnología de ADN recombinante. Se utiliza para el tratamiento de distintas entidades clínicas que cursan con déficit de crecimiento y talla baja entre las que se incluyen: trastorno del crecimiento por secreción insuficiente de hormona de crecimiento, trastorno del crecimiento asociado a Síndrome de Turner o insuficiencia renal crónica y trastorno del crecimiento en niños nacidos pequeños para su edad gestacional. Los medicamentos que contienen dicha hormona comenzaron a autorizarse en la Unión Europea en la década de los ochenta.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) acaba de finalizar la revisión que se encontraba en marcha acerca de los perfiles de seguridad y eficacia de los medicamentos que contienen somatropina. Dicha revisión, tal y como ya fue anunciado en la Nota Informativa de la AEMPS 17/2010, se inició en diciembre de 2010, tras conocerse los resultados preliminares de un estudio epidemiológico realizado en Francia que sugerían que los pacientes adultos que habían sido tratados con somatropina durante la infancia presentaban un riesgo de mortalidad superior al de la población general.

El estudio francés, denominado "Santé Adulte GH Enfant" (SAGhE), se inició en octubre de 2007 con el propósito de estudiar el perfil de seguridad a largo plazo y la adecuación de los tratamientos con somatropina. El análisis de los datos procedentes de unos 7.000 pacientes adultos que habían presentado deficiencia de crecimiento hormonal o estatura baja (idiopática o gestacional) a los que se les comenzó a administrar somatropina entre los años 1985 y 1996, mostró un posible incremento de mortalidad en los pacientes tratados con respecto a la población general. Se observó que este se producía a expensas fundamentalmente de tumores óseos y hemorragias subaracnoideas o intracerebrales y que el riesgo era mayor cuando se utilizaban dosis superiores a las actualmente autorizadas.

Para valorar de un modo exhaustivo la relación beneficio-riesgo de los medicamentos compuestos por somatropina, la EMA ha evaluado no solo este estudio sino también la totalidad de los datos disponibles hasta el momento sobre somatropina lo que incluye los datos procedentes de ensayos clínicos, registros y estudios observacionales y notificaciones espontáneas de sospechas de reacciones adversas.

Tras la evaluación llevada a cabo, la EMA ha concluido que el estudio francés adolece de diversas limitaciones metodológicas y que sus resultados no son consistentes. Por otra parte, se ha observado que el resto de la información y estudios disponibles no corroboran que pueda existir un incremento de mortalidad tras el uso de somatropina, por lo que considera que el balance beneficio-riesgo de somatropina no ha cambiado.

Por otro lado, se constata la escasez de datos disponibles sobre los efectos a largo plazo de los tratamientos con somatropina. En este sentido, se analizarán en cuanto estén disponibles los resultados completos del estudio SAGhE, lo que está previsto que ocurra a finales de 2012.

De acuerdo con estas conclusiones, la AEMPS quiere recordar a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• El balance beneficio-riesgo de los medicamentos que contienen somatropina permanece favorable para las indicaciones terapéuticas y las dosis actualmente establecidas.
• No debe administrarse somatropina si existe evidencia de actividad tumoral.
• No deben excederse las dosis máximas establecidas.

Las fichas técnicas de estos medicamentos serán modificadas para asegurar el uso apropiado de la somatropina.

Nota informativa de la AEMPS 25/2011: Atomoxetina y aumento de la presión arterial y frecuencia cardiaca: nuevas recomendaciones

Atomoxetina está indicado en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en niños a partir de los seis años y adolescentes, como parte de un programa completo de tratamiento. El tratamiento se debe iniciar por un especialista en el tratamiento del TDAH.

Un análisis reciente de los datos combinados de ensayos clínicos controlados y no controlados con atomoxetina en niños y adultos, indicó que la mayoría de los pacientes tratados con atomoxetina experimentan un modesto incremento de la presión arterial (incremento medio inferior a 5 mm Hg) y de la frecuencia cardíaca (incremento medio inferior a 10 lpm), tal y como se recoge en la ficha técnica de Strattera^®.

Sin embargo, en esta misma revisión se observó que una proporción de pacientes tratados con atomoxetina (aproximadamente 6-12% de niños y adultos) experimentaron cambios clínicamente relevantes en la frecuencia cardiaca (20 lpm o más) o en la presión arterial (15-20 mm Hg o más). Adicionalmente, en un número reducido (15-32%) de los pacientes que experimentaron cambios clínicamente relevantes en la presión arterial y frecuencia cardiaca, éstos se mantuvieron en el tiempo o progresaron.

No es posible identificar factores de riesgo o grupos específicos de pacientes de especial riesgo, por lo que se considera necesario una evaluación clínica y cardiovascular antes y durante el tratamiento con atomoxetina, especialmente en aquellos pacientes que pueden ser susceptibles de un empeoramiento de su situación clínica por este motivo. En el caso de que antes del inicio o durante el tratamiento se identificasen antecedentes o la aparición de enfermedad cardiovascular, se debe llevar a cabo una valoración por un cardiólogo.

Asimismo, el uso de atomoxetina se ha contraindicado en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave.

Tomando como base estas conclusiones, la AEMPS establece las siguientes recomendaciones para los profesionales sanitarios:

• El uso de atomoxetina está contraindicado en pacientes con trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves en los que se puede esperar un deterioro con un incremento en la presión arterial o en la frecuencia cardiaca clínicamente importante.
• En aquellos pacientes en los que se esté considerando el tratamiento, se recomienda realizar un minucioso examen físico e historia clínica para evaluar la presencia de enfermedad cardíaca.
• Atomoxetina debe utilizarse con precaución en pacientes que pudiesen empeorar por un aumento de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca, tales como pacientes con hipertensión, taquicardia, o enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares.
• La frecuencia cardíaca y la presión arterial se deben medir y registrar en todos los pacientes antes de que comiencen el tratamiento con atomoxetina, así como después de cada ajuste de dosis y al menos cada seis meses durante el tratamiento. Si el paciente desarrolla síntomas que sugieran un trastorno cardiaco durante el tratamiento, debe ser remitido a un cardiólogo para una evaluación inmediata.

Nota informativa de la AEMPS 24/2011: Domperidona y riesgo cardiaco

Domperidona es un agente procinético, con actividad antidopaminérgica que posee propiedades antieméticas. En España se encuentra disponible actualmente bajo los nombres comerciales de Motilium^® y Domperidona Gamir^®, autorizados en adultos para el alivio de las náuseas y vómitos, sensación de plenitud epigástrica, malestar abdominal alto y regurgitación del contenido gástrico. En niños, el uso de domperidona está autorizado para el alivio de las náuseas y vómitos.

La seguridad cardiovascular de domperidona ha venido revisándose en los últimos años, habiéndose actualizado la ficha técnica de estos medicamentos. Actualmente la ficha técnica incluye información sobre el riesgo de prolongación del intervalo QTc del electrocardiograma.

Dos estudios epidemiológicos publicados en 2010 indican una asociación modesta entre el uso de domperidona y muerte súbita de origen cardiaco o arritmias ventriculares.

Las agencias nacionales de medicamentos de la Unión Europea han revisado la información disponible a este respecto, en particular la procedente de los estudios epidemiológicos disponibles y los datos de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas.

La conclusión de esta evaluación indica que domperidona puede estar asociada con un ligero aumento del riesgo de sufrir arritmias ventriculares graves o muerte súbita de origen cardíaco, en particular en pacientes mayores de 60 años o en pacientes que utilizan una dosis diaria mayor de 30 mg. El balance beneficio-riesgo de domperidona en sus indicaciones autorizadas se mantiene favorable.

De acuerdo con estas conclusiones, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:

• Valorar si el paciente tiene antecedentes de patología cardíaca a la hora de prescribir domperidona, teniendo especial precaución en pacientes con antecedentes de prolongación de intervalos de la conducción cardiaca, particularmente QTc, con trastornos electrolíticos significativos o enfermedades cardíacas subyacentes como insuficiencia cardiaca congestiva.
• Utilizar la menor dosis eficaz posible, tanto en adultos como en niños.
• Tener especial precaución en el uso de domperidona en pacientes de edad avanzada o en aquellos que utilizan dosis altas de domperidona.

Las Fichas técnicas y los prospectos de todos los medicamentos que contienen domperidona serán convenientemente actualizados.

Nota informativa de la AEMPS 23/2011: Escitalopram: prolongación del intervalo QT del electrocardiograma

Después de que a finales de octubre, la AEMPS informara de la relación entre el tratamiento con citalopram y el riesgo de prolongación del intervalo QT, y teniendo presente que escitalopram es un enantiómero de citalopram con indicaciones similares, las agencias nacionales de medicamentos de la Unión Europea han procedido a revisar la información disponible en relación con esta reacción adversa también para escitalopram.

Los datos procedentes de un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo realizado para valorar el intervalo QT del electrocardiograma en voluntarios sanos a los que se les administró 10 y 30 mg diarios de escitalopram han puesto de manifiesto que escitalopram produce un alargamiento de la dosis dependiente del intervalo QT. El cambio medio respecto al control basal en el QTcF (QT con corrección de Fridericia) fué de 4,3 mseg (IC 90% 8,6-12,8) para la dosis de 10 mg/día de escitalopram, y de 10,7 mseg (IC 90% 15,0-18,4) para la dosis de 30 mg/día.

Adicionalmente, se han revisado las notificaciones espontáneas de sospechas de reacciones adversas en las que aparecía registrado escitalopram como medicamento sospechoso de haber provocado prolongación del intervalo QT. El análisis de estas notificaciones ha identificado casos de arritmia ventricular incluyendo Torsade de Pointes.

En base a los resultados de la evaluación realizada, la AEMPS informa a los profesionales sanitarios de lo siguiente:

1- Debido al riesgo de prolongación del intervalo QT del ECG a dosis altas, en pacientes mayores de 65 años, la dosis máxima recomendada de escitalopram pasa a ser de 10 mg al día.

2- Se contraindica el uso de escitalopram en las siguientes situaciones:

• Pacientes con antecedentes de intervalo QT alargado o síndrome congénito del segmento QT largo.
• Uso concomitante con medicamentos con capacidad para prolongar el intervalo QT del electrocardiograma.

3- Escitalopram se debe utilizar con precaución en pacientes en los que coexistan otros factores de riesgo de desarrollar Torsade de Pointes, por ejemplo aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva descompensada, infarto de miocardio, bradiarritmias o predisposición a hipocaliemia o hipomagnesemia por enfermedad o medicación concomitante.

Las fichas técnicas y los prospectos de todos los medicamentos que contienen escitalopram serán convenientemente actualizados.

De acuerdo con lo expuesto, la AEMPS establece las siguientes recomendaciones para profesionales sanitarios:

1- Los médicos deberán reevaluar a los pacientes mayores de 65 años tratados con una dosis superior a la que acaba de ser establecida, e iniciar la reducción de la misma de modo gradual con el objeto de evitar la aparición de síntomas de retirada.

2- Se debe informar a los pacientes para que:

• Contacten con su médico inmediatamente, si durante el tratamiento con escitalopram experimentan signos y/o síntomas relacionados con alteración de la frecuencia o el ritmo cardiaco.
• No interrumpan, modifiquen o reduzcan la dosis de escitalopram por su cuenta, sin consultar previamente a un médico. 

Nota informativa de la AEMPS 22/2011: Espironolactona y riesgo de hiperpotasemia

Espironolactona es un diurético ahorrador de potasio que actúa mediante inhibición competitiva de la aldosterona. El efecto resultante es la pérdida de agua y sodio urinarios, y la retención de potasio e hidrógeno. Se encuentra autorizado en España para su administración por vía oral en comprimidos de 25 mg y 100 mg para el tratamiento de la hipertensión arterial (la dosis inicial habitual es de 50-100 mg al día) y de la insuficiencia cardiaca congestiva clases III y IV de la NYHA (habitualmente 25 mg al día).

Su indicación en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) se fundamenta en los resultados del ensayo clínico RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), en el que la adición de 25 mg de espironolactona al tratamiento con enalapril en pacientes con ICC de clase funcional III o IV, durante más de 24 meses, redujo en un 30% el riesgo de muerte y en un 35% las hospitalizaciones por empeoramiento de la ICC.

Sin embargo, pronto se constató en la práctica clínica una frecuencia de hiperpotasemia asociada al tratamiento con espironolactona mayor que el 2% observado en el ensayo RALES. Ello se debía fundamentalmente a la falta de control adecuado de los niveles de potasio y de creatinina séricos, o a la utilización de dosis inadecuadas de espironolactona.

El Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano ha seguido recibiendo notificaciones de casos de hiperpotasemia asociados al uso de espironolactona en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. En algunos casos, los pacientes recibían dosis inadecuadas (100 a 300 mg diarios) de espironolactona, o junto con más de un IECA o con otros ahorradores de potasio, o incluso manteniendo suplementos de potasio.

Teniendo en cuenta la situación, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios las siguientes medidas:

• Es crítico vigilar y controlar los niveles séricos de potasio en pacientes con insuficiencia cardiaca clases III y IV de la NYHA que reciben espironolactona.
• La dosis para el tratamiento de la ICC no debe ser superior a 50 mg diarios. Por tanto, las presentaciones de 100 mg de espironolactona por comprimido no deben utilizarse en estos pacientes.
• Debe evitarse el uso concomitante con otros diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, triamtereno) o antagonistas de la aldosterona (eplerenona, drospirenona).
• Debe evitarse el uso de suplementos de potasio orales en pacientes con niveles séricos de potasio > 3,5 mmol/L.
• Debe recordarse que el uso simultáneo con IECA, ARA-II, beta-bloqueantes, heparinas, AINE y sal de mesa para hipertensos facilita la aparición de hiperpotasemia.
• Los controles de potasio y creatinina séricos deben realizarse en la semana siguiente al inicio del tratamiento o cuando se aumente la dosis de espironolactona, posteriormente cada mes durante los 3 primeros meses, luego cada trimestre durante un año y tras el año de tratamiento, cada seis meses.
• En pacientes de más de 80 años debe valorarse la filtración glomerular y una posible insuficiencia renal oculta.
• Interrumpir transitoria o definitivamente el tratamiento si los niveles séricos de potasio son > 5 mmol/L o los de creatinina son > 4 mg/dL.

Nota informativa de la AEMPS 17/2011: derivados terpénicos en supositorios: restricciones de uso en niños

Los derivados terpénicos (alcanfor, cineol, citral, eucalipto, mentol, niaouli, pino, terpineol, terpina, tomillo, trementina) provienen fundamentalmente de plantas y se encuentran disponibles en diversos países europeos como principios activos de medicamentos elaborados en distintas formas de administración (tópica, oral, inhalada, rectal). El uso más amplio de estos derivados es para el tratamiento sintomático de la tos, alteraciones bronquiales y síntomas catarrales.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) constituido por representantes de todas las agencias nacionales europeas, ha revisado el balance beneficio/riesgo de estos medicamentos administrados en supositorios en niños.

Esta revisión fue propuesta por las autoridades francesas, motivada por el riesgo de alteraciones neurológicas (convulsiones) que podrían asociarse con el uso de estos medicamentos en supositorios en niños pequeños, en relación al beneficio esperado. La información revisada por el CHMP ha incluido los estudios que se presentaron para la autorización de estos medicamentos y otros aportados por los titulares de la autorización de comercialización, así como datos procedentes de la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas y estudios publicados.

Las conclusiones de esta revisión han sido que existe un riesgo de alteraciones neurológicas, en particular convulsiones, en niños de corta edad y en aquellos con antecedentes de epilepsia o de convulsiones febriles, por lo que se ha recomendado contraindicar su uso en niños menores de 30 meses o en aquellos con los antecedentes mencionados. Adicionalmente, se ha concluido que la eficacia de estos medicamentos no está claramente demostrada al no disponerse de ensayos clínicos controlados con estos medicamentos en forma de supositorios en pacientes pediátricos.

Esta revisión no afecta a otras presentaciones diferentes a los supositorios como pueden ser formas de administración tópica, oral o inhalada.

En España se encuentran autorizados varios medicamentos en supositorios con alguno de los principios activos mencionados, indicados en niños menores de 30 meses, aunque únicamente se encuentran comercializados Brota rectal supositorios niños y Pilka supositorios lactantes y niños. La AEMPS actualizará la ficha técnica y el prospecto de estos medicamentos con objeto de introducir esta contraindicación.

Nota informativa de la AEMPS 16/2011: Dronedarona: conclusiones de la revaluación de su relación beneficio-riesgo

Si recordáis, en abril publicábamos una entrada en la que resumíamos un artículo de nuestro boletín en el que se hacía una revisiónde la dronedarona. Aunque la Sociedad Europea de Cardiología había caído rendida a sus pies, lo cierto es que en ese momento las agencias reguladoras ya habían emitido una nota de seguridad alertando de su toxicidad hepática.

Posteriormente, la publicación del ensayo PALLAS —que hubo de interrumpirse prematuramente al detectarse un exceso de casos de diferentes acontecimientos cardiovasculares en el grupo con dronedarona respecto al grupo placebo— motivó que la EMA iniciase una revaluación de la relación beneficio-riesgo de dronedarona.

Hoy se ha conocido el resultado de dicha revaluación: la conclusión de la EMA es que dronedarona mantiene el balance beneficio-riesgo favorable en una población limitada de pacientes con fibrilación auricular. Por ello ha recomendado introducir restricciones de uso, nuevas contraindicaciones, así como recomendaciones sobre la vigilancia y monitorización de los pacientes en tratamiento con dronedarona al inicio y durante el tratamiento, con objeto de reducir el riesgo de reacciones adversas de tipo cardiovascular, hepático, renal y pulmonar que se recogen a continuación:

1- Restricciones de uso:

• Dronedarona únicamente está indicada en pacientes adultos clínicamente estables con fibrilación auricular (FA) paroxística o persistente, para el mantenimiento del ritmo sinusal después de la cardioversión efectiva.
• Debido a su perfil de seguridad, dronedarona solo debe utilizarse después de considerar otras alternativas de tratamiento. Tanto el inicio del tratamiento como el seguimiento del mismo debe realizarse bajo la supervisión de un médico especialista en cardiología.

2- Nuevas contraindicaciones:

Además de las contraindicaciones recogidas en la ficha técnica del medicamento, se añaden las siguientes:

• Inestabilidad hemodinámica.
• Insuficiencia cardiaca o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo o antecedentes de estas.
• FA permanente (FA de duración igual o superior a seis meses, o desconocida, y cuando el médico no considera adecuado realizar nuevos intentos de restablecer el ritmo sinusal).
• Toxicidad hepática o pulmonar relacionada con el uso previo de amiodarona.

El tratamiento con dronedarona debe suspenderse en aquellos pacientes en los que aparezca una nueva condición clínica que suponga una contraindicación en su uso.

3- Vigilancia de las posibles RAM:

Para el uso seguro de dronedarona, es necesario llevar a cabo una vigilancia de las funciones cardiovascular, hepática, renal y pulmonar en los pacientes en tratamiento con el medicamento, según las siguientes recomendaciones:

Cardiovascular

• Realizar una evaluación cardiovascular periódica (al menos cada 6 meses), incluyendo la realización de un electrocardiograma. En el caso de reaparición de FA sintomática, debe valorarse la suspensión del tratamiento.
• En caso de que el paciente desarrolle FA permanente, se debe suspender el tratamiento.
• Evaluar la aparición de síntomas de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento.
• Los pacientes deben ser adecuadamente anticoagulados de acuerdo a las guías clínicas sobre FA, monitorizando cuidadosamente el INR después del inicio del tratamiento con dronedarona en pacientes que utilicen antagonistas de la vitamina K.

Hepática

• Debe evaluarse la función hepática antes del inicio del tratamiento, tras una semana de tratamiento, mensualmente durante 6 meses, en los meses 9 y 12, y posteriormente de forma periódica.

Renal

• Se deben medir los niveles de creatinina plasmática antes del inicio del tratamiento y 7 días después del mismo.

Pulmonar

• Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar. La aparición de disnea o tos no productiva puede estar relacionada con toxicidad pulmonar. En el caso de que ésta se sospeche, se debe considerar una evaluación de la función pulmonar, valorándose la suspensión del tratamiento en caso de que la toxicidad pulmonar se confirme.

Estas nuevas restricciones en las condiciones de uso autorizadas se incorporarán próximamente en la ficha técnica de dronedarona. Adicionalmente, la AEMPS va a iniciar los trámites necesarios para la calificación de dronedarona como medicamento de Diagnóstico Hospitalario (es decir, requerirá visado de inspección).

Mientras tanto, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:

• Seguir estrictamente las condiciones de uso indicadas en esta nota informativa y consultar la ficha técnica antes de iniciar un nuevo tratamiento.
• Evaluar la situación de los pacientes actualmente en tratamiento con dronedarona en la siguiente consulta programada, con objeto de valorar que cumplen los criterios de uso del medicamento.

Uso prolongado de IBP como causa de arritmias, tetania y/o convulsiones

En marzo de este año, la FDA emitió una alerta sobre el riesgo de hipomagnesemia grave en sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones (IBP) de forma prolongada. Se trataría de una reacción adversa rara, pero potencialmente letal, que se resuelve completamente con la retirada del IBP. Boletines de farmacovigilancia, como los de Cataluña y Euskadi, se hicieron eco de esta nueva información sobre los problemas que puede ocasionar el tratamiento prolongado con IBP.

En los casos descritos, las manifestaciones clínicas incluyeron trastornos neuromusculares o neurológicos (fasciculaciones, mioclonías, parestesias, espasmo carpo-pedal, tetania, temblor, convulsiones, ataxia, confusión, delirium) y del ritmo cardiaco (taquicardia supraventricular o ventricular, fibrilación ventricular, torsades, alteraciones del intervalo QT, depresión del ST). En la analítica se observaba hipomagnesemia marcada, asociada habitualmente con hipoparatiroidismo secundario e hipocalcemia, a veces también con hipokalemia. Los casos no respondieron a la reposición de Mg²⁺ por vía oral, pero sí a la intravenosa. El magnesio plasmático se normalizaba tras retirar el IBP, pero en aquellos casos en los que hubo reexposición al fármaco, se reprodujo la hipomagnesemia.

Todos los casos descritos recibían un IBP desde hacía al menos tres meses, aunque la mayoría de ellos llevaban en tratamiento cerca de un año. Se cree que la reacción adversa es de clase, ya que se han descrito casos asociados al consumo de dosis habituales de todas las moléculas del grupo (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol).

El mecanismo por el que se produce este efecto adverso no se conoce de forma definitiva. Las dos vías principales por las que se puede alterar la magnesemia son alteraciones en la absorción intestinal de Mg²⁺ o alteraciones en la capacidad renal para conservar este catión. Dado que los casos de hipomagnesemia asociados al tratamiento prolongado con IBP presentaban una excreción urinaria de Mg²⁺ marcadamente baja, el mecanismo implicado parece ser un defecto en la absorción. Esto también explicaría la falta de respuesta (o respuesta incompleta) del cuadro al aporte oral de magnesio. Se sabe que los hidrogeniones libres en la luz intestinal activan una de las bombas de transporte activo involucradas en la absorción del magnesio, por lo que la reducción de su concentración debida al IBP limitaría dicha absorción. Por otro lado, el Mg²⁺ estimula tanto la síntesis como la respuesta tisular a la PTH, por lo que un déficit del mismo puede desencadenar un hipoparatiroidismo secundario, causa de la hipocalcemia observada en estos sujetos. A su vez, la hipokalemia que presentaban algunos de los casos descritos se explicaría porque la concentración intracelular de Mg²⁺ participa en la regulación de los canales de potasio, de tal modo que un descenso marcado en el Mg²⁺ intracelular en la nefrona provoca un aumento en la excreción urinaria de potasio.

En países como el nuestro, el número de pacientes en tratamiento crónico con IBP es muy elevado (polimedicados, sujetos en tratamiento con anticoagulantes o antiagregantes). Por ello, sorprende que la cifra de casos conocidos sea relativamente baja: 50 detectados por la FDA y 65 notificaciones recogidas por la agencia europea EMA. Esto puede tener varias explicaciones, no mutuamente excluyentes: que la mayoría de los casos sean subclínicos, que exista un problema de infradiagnóstico (y/o infranotificación  de la reacción adversa), o que existan subpoblaciones más susceptibles que otras. El primer aspecto se puede deber a que la mayor parte de la absorción intestinal de Mg²⁺ no se realiza por transporte activo, sino por difusión pasiva, siendo necesaria una inhibición prolongada del transporte activo para que la magnesemia se reduzca a niveles críticos. En cuanto al infradiagnóstico, es de destacar que algunos de los casos habían acudido a consulta o a urgencias en varias ocasiones, durante meses, con síntomas sugestivos de hipocalcemia/hipomagnesemia, antes de que su médico sospechase de la posible relación con el IBP y lo suspendiese. Por último, se sabe que existen subpoblaciones especialmente susceptibles, en las cuales una mutación genética determina una disminución en la eficacia del riñón para conservar Mg²⁺; el defecto es imperceptible en condiciones normales, pero se exacerbaría cuando algún factor (como el uso de IBP) compromete la absorción intestinal de este catión.

¿Qué repercusión debería tener esta nueva información de seguridad sobre nuestra práctica clínica? En primer lugar, ante todo sujeto que acuda a urgencias por arritmias, tetania, convulsiones o confusión, en presencia de hipocalcemia, se debería determinar la magnesemia y descartar el uso crónico de IBP. Además, dado que la hipomagnesemia se establece gradualmente y permanece asintomática durante un periodo prolongado, sería recomendable determinar los niveles de Mg²⁺ en todo sujeto que reciba tratamiento crónico con algún IBP, muy especialmente cuando existan otras circunstancias que puedan causar hipomagnesemia, como los cuadros diarreicos o el tratamiento con diuréticos -del asa y sobre todo con tiazidas-, o que incrementen el peligro potencial de la misma, como la terapia digitálica (mayor riesgo de toxicidad) o en pacientes diabéticos (mayor riesgo de complicaciones micro y macrovasculares) o siempre que se prevea cirugía mayor (la hipomagnesemia, incluso cuando es moderada y asintomática, se asocia con mayor riesgo de arritmias graves perioperatorias).

Esta nueva reacción adversa nos invita a insistir de nuevo en la necesidad de evaluar cuidadosamente la conveniencia de instaurar y mantener tratamientos prolongados con IBP. Se debe tener presente que, a pesar de que la seguridad de estos fármacos a corto plazo parece muy elevada, su uso prolongado se ha relacionado con problemas muy relevantes (malabsorción de hierro y B12, mayor riesgo de fracturas, infecciones entéricas por Salmonella, Shigella, Listeria y C. difficile, interacciones farmacológicas en sujetos polimedicados, teratogenia, y ahora hipomagnesemia), a la vez que sigue abierta la duda sobre el posible efecto de la hipergastrinemia crónica sobre la carcinogénesis gástrica.

Entrada elaborada por Francisco Campoamor Landín.

Nota informativa de la AEMPS 14/2011: reevaluación de la relación beneficio-riesgo de dronedarona

La segunda nota de seguridad de la AEMPS publicada hoy hace referencia a la dronedarona, medicamento al que hemos dedicado una entrada en este blog.

El pasado mes de enero de 2011, como consecuencia de la notificación de casos graves de daño hepático agudo en pacientes tratados con el antiarrítmico dronedarona, la EMA recomendó introducir medidas de monitorización de la función hepática en los pacientes en tratamiento con dronedarona, iniciando en paralelo una revisión formal de los beneficios y los riesgos del medicamento. En ese momento la AEMPS informó a los profesionales sanitarios, incluyendo las medidas adoptadas para vigilar la función hepática durante el tratamiento.

El laboratorio titular de dronedarona comunicó, el pasado 7 de julio de 2011, la interrupción por motivos de seguridad de un ensayo clínico (PALLAS) que se estaba realizando en pacientes con fibrilación auricular permanente, a los que se añadía dronedarona al tratamiento estándar. El comité de seguimiento de datos del estudio concluyó que existía un exceso de casos de diferentes acontecimientos cardiovasculares en el grupo con dronedarona respecto al grupo placebo, en las dos variables principales combinadas de evaluación del estudio, (muerte de origen cardiovascular/infarto de miocardio/ictus/embolia; muerte/hospitalización no planificada por motivo cardiovascular) sin beneficio evidente en otras variables secundarias.

Aunque la población incluida en el ensayo clínico PALLAS (pacientes con fibrilación auricular permanente y factores de riesgo cardiovascular) no es igual a la de la indicación terapéutica autorizada en Europa (pacientes clínicamente estables con historia de fibrilación auricular (FA) o FA actual no permanente, con el fin de prevenir la recurrencia de la FA o disminuir la frecuencia ventricular), estos datos pudieran tener un impacto en la relación beneficio-riesgo del medicamento en su uso autorizado.

En espera del resultado final de la revaluación en Europa de la relación beneficio-riesgo de dronedarona, que tendrá lugar el próximo mes de septiembre, tras un análisis más exhaustivo de los datos que proporciona el estudio PALLAS, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

1. Seguir estrictamente las indicaciones sobre la monitorización de la función hepática.

2. Tener presentes las contraindicaciones y advertencias de uso de dronedarona incluidas en la ficha técnica, y en particular las siguientes:

• El uso de dronedarona está contraindicado en pacientes con bradicardia (<50ppm) y en pacientes con inestabilidad hemodinámica incluyendo insuficiencia cardiaca en reposo o al mínimo esfuerzo.
• El tratamiento con dronedarona no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardiaca estable reciente de clase III (NYHA) o con fracción de eyección ventricular izquierda <35%.

3. Asegurarse de que los pacientes actualmente en tratamiento siguen siendo candidatos al mismo, en concreto:

• Que cumplen con la indicación autorizada, de modo que no continúen con el tratamiento pacientes que presenten criterios de fibrilación auricular permanente.
• Que en su situación clínica actual los pacientes no presenten situaciones en las que dronedarona esté contraindicada o no recomendada.

4. En relación a nuevos pacientes potenciales candidatos al tratamiento con dronedarona, y como medida transitoria de precaución hasta que finalice la evaluación en septiembre de 2011, se deben valorar otras alternativas terapéuticas disponibles para el paciente antes de comenzar un nuevo tratamiento.

Los pacientes no deberán interrumpir el tratamiento sin consultar con su médico.

Nota informativa de la AEMPS 13/2011: Pioglitazona: resultados de la evaluación europea sobre su posible asociación con el cáncer de vejiga

Tras finalizar la revisión sobre los medicamentos antidiabéticos que contienen pioglitazona en relación al riesgo de cáncer de vejiga, de la que la que se informó en la nota informativa de la AEMPS 2011/10, las Agencias de Medicamentos europeas concluyen que estos medicamentos siguen siendo una opción válida de tratamiento para determinados pacientes con diabetes tipo II a pesar del ligero incremento de riesgo de cáncer de vejiga observado en algunos estudios. Dicho incremento de riesgo puede minimizarse con una adecuada selección y seguimiento periódico de los pacientes.

Se han revisado todos los datos sobre la aparición de casos de cáncer de vejiga, incluyendo los resultados de los estudios preclínicos, clínicos, epidemiológicos y las notificaciones espontáneas, así como la opinión de un grupo asesor europeo constituido por expertos en el campo de diabetes y endocrinología.

Dos de los tres estudios epidemiológicos recientes (estudio de cohortes de Kaiser Permanente Northern California, estudio de cohortes de French CNAM, estudio de casos y controles de GPRD) sugieren un ligero incremento de riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona (riesgo relativo entre 1,12 y 1,33), en particular tras tratamientos prolongados y con mayores dosis acumuladas. En un metanálisis de estudios clínicos aleatorizados y controlados, 19 de los 12.506 pacientes tratados con pioglitazona tuvieron cáncer de vejiga (0,15%) comparados con siete de los 10.212 pacientes que no tomaban pioglitazona (0,07%); basándose en los resultados de este estudio, tampoco puede excluirse un posible riesgo con el tratamiento a corto plazo.

Teniendo en cuenta esta información, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• No prescribir medicamentos que contienen pioglitazona a pacientes que hayan padecido o padezcan en la actualidad cáncer de vejiga ni a pacientes con hematuria macroscópica no filiada.
• Evaluar los factores de riesgo que presente el paciente para desarrollar cáncer de vejiga antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona. Esto es especialmente relevante en la población anciana, dado que el riesgo de cáncer de vejiga aumenta con la edad. Por ello, se debe valorar con cautela el balance beneficio/riesgo en ancianos antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y durante el curso del mismo.
• Los facultativos deben revisar el tratamiento con pioglitazona después de tres a seis meses de comenzar el tratamiento para asegurar que sólo continúen con el tratamiento los pacientes que están teniendo un beneficio clínico suficiente, continuando posteriormente esta evaluación de forma periódica.

Se va a iniciar un estudio epidemiológico pan-europeo con la finalidad de caracterizar más claramente este riesgo, y en particular el periodo en el que éste pudiera ser mayor así como otros factores que puedan intervenir en el mismo.

Se recuerda, asimismo, que pioglitazona, sola o en combinación, únicamente está indicada en el tratamiento de segunda línea de pacientes con diabetes mellitus tipo II. 

Medicamentos con triángulo amarillo: ¡cuidado al prescribir!

Esta mañana habréis podido ver que, al prescribir algunos medicamentos en receta electrónica, aparecen con un triángulo amarillo al inicio del nombre, tal y cómo puede verse en el “pantallazo” que se muestra al final de esta entrada. ¿Sabéis qué significa ese símbolo?


El triángulo amarillo viene recogido en el Real Decreto 1344/2007 de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Deben llevarlo los medicamentos de nueva comercialización durante los cinco primeros años, por lo que debe constar en todos los catálogos, materiales promocionales y cualquier otro tipo de material empleado para su difusión a los profesionales sanitarios. Con la presencia del triángulo amarillo se pretende:

• Informar a los profesionales sanitarios de que los medicamentos marcados con dicho símbolo son nuevos y, en consecuencia, el conocimiento que se tiene de su seguridad es limitado.

• Indicar a los profesionales sanitarios que la notificación de las sospechas de reacciones adversas —mediante el sistema de tarjeta amarilla— asociadas a productos marcados con el triángulo amarillo constituye una prioridad.

Es importante identificar a estos medicamentos y adoptar una actitud prudente al prescribirlos. No olvidemos que en el momento en que un medicamento sale al mercado desconocemos muchas cosas sobre su perfil de seguridad y pueden surgir nuevas reacciones adversas no conocidas o descubrirse que las ya conocidas son más graves o más frecuentes de lo que se pensaba.