Nota informativa de la AEMPS 26/2011: la evaluación europea de la somatropina confirma la relación beneficio-riesgo favorable en las condiciones de uso autorizadas

La somatropina es hormona de crecimiento humana obtenida por tecnología de ADN recombinante. Se utiliza para el tratamiento de distintas entidades clínicas que cursan con déficit de crecimiento y talla baja entre las que se incluyen: trastorno del crecimiento por secreción insuficiente de hormona de crecimiento, trastorno del crecimiento asociado a Síndrome de Turner o insuficiencia renal crónica y trastorno del crecimiento en niños nacidos pequeños para su edad gestacional. Los medicamentos que contienen dicha hormona comenzaron a autorizarse en la Unión Europea en la década de los ochenta.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) acaba de finalizar la revisión que se encontraba en marcha acerca de los perfiles de seguridad y eficacia de los medicamentos que contienen somatropina. Dicha revisión, tal y como ya fue anunciado en la Nota Informativa de la AEMPS 17/2010, se inició en diciembre de 2010, tras conocerse los resultados preliminares de un estudio epidemiológico realizado en Francia que sugerían que los pacientes adultos que habían sido tratados con somatropina durante la infancia presentaban un riesgo de mortalidad superior al de la población general.

El estudio francés, denominado "Santé Adulte GH Enfant" (SAGhE), se inició en octubre de 2007 con el propósito de estudiar el perfil de seguridad a largo plazo y la adecuación de los tratamientos con somatropina. El análisis de los datos procedentes de unos 7.000 pacientes adultos que habían presentado deficiencia de crecimiento hormonal o estatura baja (idiopática o gestacional) a los que se les comenzó a administrar somatropina entre los años 1985 y 1996, mostró un posible incremento de mortalidad en los pacientes tratados con respecto a la población general. Se observó que este se producía a expensas fundamentalmente de tumores óseos y hemorragias subaracnoideas o intracerebrales y que el riesgo era mayor cuando se utilizaban dosis superiores a las actualmente autorizadas.

Para valorar de un modo exhaustivo la relación beneficio-riesgo de los medicamentos compuestos por somatropina, la EMA ha evaluado no solo este estudio sino también la totalidad de los datos disponibles hasta el momento sobre somatropina lo que incluye los datos procedentes de ensayos clínicos, registros y estudios observacionales y notificaciones espontáneas de sospechas de reacciones adversas.

Tras la evaluación llevada a cabo, la EMA ha concluido que el estudio francés adolece de diversas limitaciones metodológicas y que sus resultados no son consistentes. Por otra parte, se ha observado que el resto de la información y estudios disponibles no corroboran que pueda existir un incremento de mortalidad tras el uso de somatropina, por lo que considera que el balance beneficio-riesgo de somatropina no ha cambiado.

Por otro lado, se constata la escasez de datos disponibles sobre los efectos a largo plazo de los tratamientos con somatropina. En este sentido, se analizarán en cuanto estén disponibles los resultados completos del estudio SAGhE, lo que está previsto que ocurra a finales de 2012.

De acuerdo con estas conclusiones, la AEMPS quiere recordar a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• El balance beneficio-riesgo de los medicamentos que contienen somatropina permanece favorable para las indicaciones terapéuticas y las dosis actualmente establecidas.
• No debe administrarse somatropina si existe evidencia de actividad tumoral.
• No deben excederse las dosis máximas establecidas.

Las fichas técnicas de estos medicamentos serán modificadas para asegurar el uso apropiado de la somatropina.

Nota informativa de la AEMPS 25/2011: Atomoxetina y aumento de la presión arterial y frecuencia cardiaca: nuevas recomendaciones

Atomoxetina está indicado en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en niños a partir de los seis años y adolescentes, como parte de un programa completo de tratamiento. El tratamiento se debe iniciar por un especialista en el tratamiento del TDAH.

Un análisis reciente de los datos combinados de ensayos clínicos controlados y no controlados con atomoxetina en niños y adultos, indicó que la mayoría de los pacientes tratados con atomoxetina experimentan un modesto incremento de la presión arterial (incremento medio inferior a 5 mm Hg) y de la frecuencia cardíaca (incremento medio inferior a 10 lpm), tal y como se recoge en la ficha técnica de Strattera^®.

Sin embargo, en esta misma revisión se observó que una proporción de pacientes tratados con atomoxetina (aproximadamente 6-12% de niños y adultos) experimentaron cambios clínicamente relevantes en la frecuencia cardiaca (20 lpm o más) o en la presión arterial (15-20 mm Hg o más). Adicionalmente, en un número reducido (15-32%) de los pacientes que experimentaron cambios clínicamente relevantes en la presión arterial y frecuencia cardiaca, éstos se mantuvieron en el tiempo o progresaron.

No es posible identificar factores de riesgo o grupos específicos de pacientes de especial riesgo, por lo que se considera necesario una evaluación clínica y cardiovascular antes y durante el tratamiento con atomoxetina, especialmente en aquellos pacientes que pueden ser susceptibles de un empeoramiento de su situación clínica por este motivo. En el caso de que antes del inicio o durante el tratamiento se identificasen antecedentes o la aparición de enfermedad cardiovascular, se debe llevar a cabo una valoración por un cardiólogo.

Asimismo, el uso de atomoxetina se ha contraindicado en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave.

Tomando como base estas conclusiones, la AEMPS establece las siguientes recomendaciones para los profesionales sanitarios:

• El uso de atomoxetina está contraindicado en pacientes con trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves en los que se puede esperar un deterioro con un incremento en la presión arterial o en la frecuencia cardiaca clínicamente importante.
• En aquellos pacientes en los que se esté considerando el tratamiento, se recomienda realizar un minucioso examen físico e historia clínica para evaluar la presencia de enfermedad cardíaca.
• Atomoxetina debe utilizarse con precaución en pacientes que pudiesen empeorar por un aumento de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca, tales como pacientes con hipertensión, taquicardia, o enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares.
• La frecuencia cardíaca y la presión arterial se deben medir y registrar en todos los pacientes antes de que comiencen el tratamiento con atomoxetina, así como después de cada ajuste de dosis y al menos cada seis meses durante el tratamiento. Si el paciente desarrolla síntomas que sugieran un trastorno cardiaco durante el tratamiento, debe ser remitido a un cardiólogo para una evaluación inmediata.

Nota informativa de la AEMPS 24/2011: Domperidona y riesgo cardiaco

Domperidona es un agente procinético, con actividad antidopaminérgica que posee propiedades antieméticas. En España se encuentra disponible actualmente bajo los nombres comerciales de Motilium^® y Domperidona Gamir^®, autorizados en adultos para el alivio de las náuseas y vómitos, sensación de plenitud epigástrica, malestar abdominal alto y regurgitación del contenido gástrico. En niños, el uso de domperidona está autorizado para el alivio de las náuseas y vómitos.

La seguridad cardiovascular de domperidona ha venido revisándose en los últimos años, habiéndose actualizado la ficha técnica de estos medicamentos. Actualmente la ficha técnica incluye información sobre el riesgo de prolongación del intervalo QTc del electrocardiograma.

Dos estudios epidemiológicos publicados en 2010 indican una asociación modesta entre el uso de domperidona y muerte súbita de origen cardiaco o arritmias ventriculares.

Las agencias nacionales de medicamentos de la Unión Europea han revisado la información disponible a este respecto, en particular la procedente de los estudios epidemiológicos disponibles y los datos de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas.

La conclusión de esta evaluación indica que domperidona puede estar asociada con un ligero aumento del riesgo de sufrir arritmias ventriculares graves o muerte súbita de origen cardíaco, en particular en pacientes mayores de 60 años o en pacientes que utilizan una dosis diaria mayor de 30 mg. El balance beneficio-riesgo de domperidona en sus indicaciones autorizadas se mantiene favorable.

De acuerdo con estas conclusiones, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:

• Valorar si el paciente tiene antecedentes de patología cardíaca a la hora de prescribir domperidona, teniendo especial precaución en pacientes con antecedentes de prolongación de intervalos de la conducción cardiaca, particularmente QTc, con trastornos electrolíticos significativos o enfermedades cardíacas subyacentes como insuficiencia cardiaca congestiva.
• Utilizar la menor dosis eficaz posible, tanto en adultos como en niños.
• Tener especial precaución en el uso de domperidona en pacientes de edad avanzada o en aquellos que utilizan dosis altas de domperidona.

Las Fichas técnicas y los prospectos de todos los medicamentos que contienen domperidona serán convenientemente actualizados.

Nota informativa de la AEMPS 23/2011: Escitalopram: prolongación del intervalo QT del electrocardiograma

Después de que a finales de octubre, la AEMPS informara de la relación entre el tratamiento con citalopram y el riesgo de prolongación del intervalo QT, y teniendo presente que escitalopram es un enantiómero de citalopram con indicaciones similares, las agencias nacionales de medicamentos de la Unión Europea han procedido a revisar la información disponible en relación con esta reacción adversa también para escitalopram.

Los datos procedentes de un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo realizado para valorar el intervalo QT del electrocardiograma en voluntarios sanos a los que se les administró 10 y 30 mg diarios de escitalopram han puesto de manifiesto que escitalopram produce un alargamiento de la dosis dependiente del intervalo QT. El cambio medio respecto al control basal en el QTcF (QT con corrección de Fridericia) fué de 4,3 mseg (IC 90% 8,6-12,8) para la dosis de 10 mg/día de escitalopram, y de 10,7 mseg (IC 90% 15,0-18,4) para la dosis de 30 mg/día.

Adicionalmente, se han revisado las notificaciones espontáneas de sospechas de reacciones adversas en las que aparecía registrado escitalopram como medicamento sospechoso de haber provocado prolongación del intervalo QT. El análisis de estas notificaciones ha identificado casos de arritmia ventricular incluyendo Torsade de Pointes.

En base a los resultados de la evaluación realizada, la AEMPS informa a los profesionales sanitarios de lo siguiente:

1- Debido al riesgo de prolongación del intervalo QT del ECG a dosis altas, en pacientes mayores de 65 años, la dosis máxima recomendada de escitalopram pasa a ser de 10 mg al día.

2- Se contraindica el uso de escitalopram en las siguientes situaciones:

• Pacientes con antecedentes de intervalo QT alargado o síndrome congénito del segmento QT largo.
• Uso concomitante con medicamentos con capacidad para prolongar el intervalo QT del electrocardiograma.

3- Escitalopram se debe utilizar con precaución en pacientes en los que coexistan otros factores de riesgo de desarrollar Torsade de Pointes, por ejemplo aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva descompensada, infarto de miocardio, bradiarritmias o predisposición a hipocaliemia o hipomagnesemia por enfermedad o medicación concomitante.

Las fichas técnicas y los prospectos de todos los medicamentos que contienen escitalopram serán convenientemente actualizados.

De acuerdo con lo expuesto, la AEMPS establece las siguientes recomendaciones para profesionales sanitarios:

1- Los médicos deberán reevaluar a los pacientes mayores de 65 años tratados con una dosis superior a la que acaba de ser establecida, e iniciar la reducción de la misma de modo gradual con el objeto de evitar la aparición de síntomas de retirada.

2- Se debe informar a los pacientes para que:

• Contacten con su médico inmediatamente, si durante el tratamiento con escitalopram experimentan signos y/o síntomas relacionados con alteración de la frecuencia o el ritmo cardiaco.
• No interrumpan, modifiquen o reduzcan la dosis de escitalopram por su cuenta, sin consultar previamente a un médico. 

Nota informativa de la AEMPS 22/2011: Espironolactona y riesgo de hiperpotasemia

Espironolactona es un diurético ahorrador de potasio que actúa mediante inhibición competitiva de la aldosterona. El efecto resultante es la pérdida de agua y sodio urinarios, y la retención de potasio e hidrógeno. Se encuentra autorizado en España para su administración por vía oral en comprimidos de 25 mg y 100 mg para el tratamiento de la hipertensión arterial (la dosis inicial habitual es de 50-100 mg al día) y de la insuficiencia cardiaca congestiva clases III y IV de la NYHA (habitualmente 25 mg al día).

Su indicación en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) se fundamenta en los resultados del ensayo clínico RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), en el que la adición de 25 mg de espironolactona al tratamiento con enalapril en pacientes con ICC de clase funcional III o IV, durante más de 24 meses, redujo en un 30% el riesgo de muerte y en un 35% las hospitalizaciones por empeoramiento de la ICC.

Sin embargo, pronto se constató en la práctica clínica una frecuencia de hiperpotasemia asociada al tratamiento con espironolactona mayor que el 2% observado en el ensayo RALES. Ello se debía fundamentalmente a la falta de control adecuado de los niveles de potasio y de creatinina séricos, o a la utilización de dosis inadecuadas de espironolactona.

El Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano ha seguido recibiendo notificaciones de casos de hiperpotasemia asociados al uso de espironolactona en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. En algunos casos, los pacientes recibían dosis inadecuadas (100 a 300 mg diarios) de espironolactona, o junto con más de un IECA o con otros ahorradores de potasio, o incluso manteniendo suplementos de potasio.

Teniendo en cuenta la situación, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios las siguientes medidas:

• Es crítico vigilar y controlar los niveles séricos de potasio en pacientes con insuficiencia cardiaca clases III y IV de la NYHA que reciben espironolactona.
• La dosis para el tratamiento de la ICC no debe ser superior a 50 mg diarios. Por tanto, las presentaciones de 100 mg de espironolactona por comprimido no deben utilizarse en estos pacientes.
• Debe evitarse el uso concomitante con otros diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, triamtereno) o antagonistas de la aldosterona (eplerenona, drospirenona).
• Debe evitarse el uso de suplementos de potasio orales en pacientes con niveles séricos de potasio > 3,5 mmol/L.
• Debe recordarse que el uso simultáneo con IECA, ARA-II, beta-bloqueantes, heparinas, AINE y sal de mesa para hipertensos facilita la aparición de hiperpotasemia.
• Los controles de potasio y creatinina séricos deben realizarse en la semana siguiente al inicio del tratamiento o cuando se aumente la dosis de espironolactona, posteriormente cada mes durante los 3 primeros meses, luego cada trimestre durante un año y tras el año de tratamiento, cada seis meses.
• En pacientes de más de 80 años debe valorarse la filtración glomerular y una posible insuficiencia renal oculta.
• Interrumpir transitoria o definitivamente el tratamiento si los niveles séricos de potasio son > 5 mmol/L o los de creatinina son > 4 mg/dL.

Resumen de 15 días de la AEMPS: cuatro alertas y una retirada

Volvemos a publicar entradas después de tener el blog “cerrado por vacaciones” las dos últimas semanas. Cuando hoy hemos abierto el correo electrónico y el Google Reader, nos hemos encontrado con que la AEMPS curiosamente ha publicado en estos 15 días cuatro notas de seguridad —lo que habitualmente llamamos alertas de farmacovigilancia— y una nota informativa en la que anuncia la retirada del mercado de drotrecogina alfa. Ciertamente, la situación recuerda al título de una exitosa película de hace unos años.

A continuación procedemos a resumir las cinco notas de la AEMPS. No obstante, os recomendamos que leáis las notas originales para tener acceso a la información completa.

1- Los datos disponibles por el momento no apoyan la relación entre los ARA-II y el desarrollo de cáncer

Si recordáis, hace más o menos un año se empezó a comentar la posibilidad de que el tratamiento con ARA-II pudiese comportar un mayor riesgo de desarrollar cáncer tras publicarse un metanálisis que apuntaba esta relación. Pues bien, la nota FV 18/2011 nos informa de que, tras revisar la información disponible, incluyendo los datos procedentes de éste y otros metanálisis de ensayos clínicos, de estudios epidemiológicos y de estudios experimentales, la EMA ha concluido que actualmente no existe evidencia de que el uso de ARA II se asocie a la aparición de nuevos casos de cáncer en los pacientes tratados, manteniéndose el balance beneficio-riesgo favorable de estos medicamentos en sus indicaciones autorizadas.

En todo caso y a pesar de que por el momento quede descartado el potencial carácter cancerígeno de los ARA-II, conviene recordar que los IECA son de elección y los ARA-II la alternativa, tal y como nos comentaban hace unos meses en esta entrada del blog Sala de Lectura.

2- Citalopram puede provocar la prolongación del intervalo QT de manera dosis-dependiente

En la nota FV 19/2011 nos cuentan que las agencias nacionales de medicamentos de la Unión Europea han procedido a la revisión de los datos procedentes de un estudio realizado con citalopram —en el que se objetivó un alargamiento del intervalo QT del electrocardiograma en los individuos tratados con el fármaco— además de numerosas notificaciones espontáneas de reacciones adversas con este medicamento relacionadas con la alteración del ritmo cardíaco y, tras analizar los resultados de dicha evaluación, la AEMPS informa de lo siguiente:

• Debido al riesgo de prolongación del intervalo QT, la dosis máxima recomendada de citalopram en adultos pasa a ser de 40 mg al día. En ancianos y en pacientes con disfunción hepática la dosis máxima no deberá superar los de 20 mg diarios. Los médicos deberán reevaluar a los pacientes tratados con dosis superiores a estas e iniciar la reducción de las mismas de modo gradual, con el objeto de evitar la aparición de síntomas de retirada.
• Se contraindica el uso de citalopram en pacientes: con antecedentes de intervalo QT alargado o síndrome congénito del segmento QT largo o que estén en tratamiento con algún medicamento con capacidad para prolongar el intervalo QT.
• Se recomienda precaución en pacientes en los que coexistan otros factores de riesgo de desarrollar Torsade de Pointes.

Destacar que la nota también informa sobre escitalopram — el enantiómero de citalopram— explicando que los datos referentes a escitalopram siguen en evaluación y que, debido a este motivo, por el momento no se puede descartar que escitalopram, utilizado a las dosis máximas actualmente establecidas, comparta este riesgo de prolongación del intervalo QT. Por tanto, no se aconseja como alternativa terapéutica comenzar a tratar con dosis máximas de escitalopram a pacientes que estaban siendo tratados con las dosis máximas hasta ahora recomendadas de citalopram.

3- Restricciones del empleo de metoclopramida en niños y adolescentes

La nota FV 20/2011 nos informa de que la EMA, dentro de un procedimiento europeo de evaluación del uso de productos en la población pediátrica, ha revisado la información disponible sobre estudios farmacocinéticos y datos del perfil de eficacia y seguridad de metoclopramida en la población pediátrica y, debido al riesgo incrementado de reacciones extrapiramidales en estos pacientes, recomienda lo siguiente:

• El uso de metoclopramida se contraindica en niños menores de un año.
• No se recomienda el uso de metoclopramida en niños y adolescentes de edades comprendidas entre uno y 18 años.

4- Nuevas recomendaciones de vigilancia de la función renal con dabigatrán

Hace unos días, nuestros compañeros de Hemos Leído ya nos contaban que la administración sanitaria australiana advertía de un aumento de casos de sangrado con dabigatrán en aquel país, tras ampliarse su uso a otras indicaciones clínicas (prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular). También nos alertaban de los riesgos incrementados en pacientes con edad avanzada y función renal deteriorada.

Ahora la AEMPS en la nota FV 21/2011 nos informa sobre las nuevas recomendaciones de vigilancia y control de la función renal de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán y a lo largo del mismo:

• Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán debe evaluarse la función renal en todos los pacientes, calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir a pacientes con insuficiencia renal grave (ACr<30 ml/min).
• Durante el tratamiento, debe evaluarse la función renal en determinadas situaciones clínicas en las que se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (hipovolemia, deshidratación, uso concomitante de determinados medicamentos).
• En pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficiencia renal moderada o leve, debe evaluarse la función renal al menos una vez al año.

La AEMPS también nos recomienda valorar otros factores de riesgo de hemorragia y seguir las precauciones de empleo del medicamento, así como vigilar las posibles interacciones farmacológicas.

De la nueva indicación de dabigatrán ya os hemos hablado anteriormente, aunque, visto lo visto, probablemente tengamos que dedicarle alguna entrada más. Como os comentamos en aquella ocasión, el cambio de un anticoagulante antiguo y conocido como el Sintrom por uno nuevo que puede darnos sorpresas desagradables y que no cuenta con un antídoto que permita revertir su efecto en caso de que sea necesario, exige extrema prudencia. Por eso os dejamos aquí el estupendo resumen sobre dabigatrán que ha elaborado Sergio Calleja —neurólogo del Hospital Central de Asturias— con sus “seis cosas importantes que deberíamos saber antes de tratar a nuestros pacientes con dabigatrán”.

5- La retirada del mercado: drotrecogina alfa (activada)

Y por último llega la retirada del mercado, nada más y nada menos que ¡¡por falta de eficacia!! El medicamento retirado es la drotrecogina alfa activada, autorizada por la EMA en “circunstancias excepcionales” en el año 2002 para el tratamiento de los pacientes adultos con sepsis grave con fallo multiorgánico añadida a la terapia de referencia, en las unidades de medicina intensiva. Su comercialización estuvo rodeada de gran polémica debido a la modesta eficacia demostrada y su elevado precio, que hacía que su balance coste-efectividad fuese desfavorable.

Recientemente, la EMA consideró que el balance beneficio-riesgo del fármaco debía ser confirmado en un nuevo ensayo clínico frente a placebo. De modo que el laboratorio inició un nuevo estudio denominado PROWESS-SHOCK con objeto de evaluar la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con shock séptico.

Pues bien, los resultados de este estudio mostraron que no se había alcanzado el objetivo primario de reducción de mortalidad por todas las causas a los 28 días de forma significativa en los pacientes tratados con drotrecogina alfa en relación al grupo placebo (26,4% vs. 24,2%). Estos resultados cuestionan el balance beneficio-riesgo favorable del medicamento en su indicación autorizada por lo que el propio laboratorio titular de la autorización de comercialización ha solicitado su retirada del mercado.

El caso de la drotrecogina alfa es muy serio y nos debe hacer reflexionar, a los profesionales sanitarios y a las agencias reguladoras, sobre nuestra actuación, en ocasiones precipitada, ante aquellos medicamentos que se autorizan sin que dispongamos de datos suficientes de eficacia y/o seguridad.

Nota informativa de la AEMPS 17/2011: derivados terpénicos en supositorios: restricciones de uso en niños

Los derivados terpénicos (alcanfor, cineol, citral, eucalipto, mentol, niaouli, pino, terpineol, terpina, tomillo, trementina) provienen fundamentalmente de plantas y se encuentran disponibles en diversos países europeos como principios activos de medicamentos elaborados en distintas formas de administración (tópica, oral, inhalada, rectal). El uso más amplio de estos derivados es para el tratamiento sintomático de la tos, alteraciones bronquiales y síntomas catarrales.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) constituido por representantes de todas las agencias nacionales europeas, ha revisado el balance beneficio/riesgo de estos medicamentos administrados en supositorios en niños.

Esta revisión fue propuesta por las autoridades francesas, motivada por el riesgo de alteraciones neurológicas (convulsiones) que podrían asociarse con el uso de estos medicamentos en supositorios en niños pequeños, en relación al beneficio esperado. La información revisada por el CHMP ha incluido los estudios que se presentaron para la autorización de estos medicamentos y otros aportados por los titulares de la autorización de comercialización, así como datos procedentes de la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas y estudios publicados.

Las conclusiones de esta revisión han sido que existe un riesgo de alteraciones neurológicas, en particular convulsiones, en niños de corta edad y en aquellos con antecedentes de epilepsia o de convulsiones febriles, por lo que se ha recomendado contraindicar su uso en niños menores de 30 meses o en aquellos con los antecedentes mencionados. Adicionalmente, se ha concluido que la eficacia de estos medicamentos no está claramente demostrada al no disponerse de ensayos clínicos controlados con estos medicamentos en forma de supositorios en pacientes pediátricos.

Esta revisión no afecta a otras presentaciones diferentes a los supositorios como pueden ser formas de administración tópica, oral o inhalada.

En España se encuentran autorizados varios medicamentos en supositorios con alguno de los principios activos mencionados, indicados en niños menores de 30 meses, aunque únicamente se encuentran comercializados Brota rectal supositorios niños y Pilka supositorios lactantes y niños. La AEMPS actualizará la ficha técnica y el prospecto de estos medicamentos con objeto de introducir esta contraindicación.

Nota informativa de la AEMPS 16/2011: Dronedarona: conclusiones de la revaluación de su relación beneficio-riesgo

Si recordáis, en abril publicábamos una entrada en la que resumíamos un artículo de nuestro boletín en el que se hacía una revisiónde la dronedarona. Aunque la Sociedad Europea de Cardiología había caído rendida a sus pies, lo cierto es que en ese momento las agencias reguladoras ya habían emitido una nota de seguridad alertando de su toxicidad hepática.

Posteriormente, la publicación del ensayo PALLAS —que hubo de interrumpirse prematuramente al detectarse un exceso de casos de diferentes acontecimientos cardiovasculares en el grupo con dronedarona respecto al grupo placebo— motivó que la EMA iniciase una revaluación de la relación beneficio-riesgo de dronedarona.

Hoy se ha conocido el resultado de dicha revaluación: la conclusión de la EMA es que dronedarona mantiene el balance beneficio-riesgo favorable en una población limitada de pacientes con fibrilación auricular. Por ello ha recomendado introducir restricciones de uso, nuevas contraindicaciones, así como recomendaciones sobre la vigilancia y monitorización de los pacientes en tratamiento con dronedarona al inicio y durante el tratamiento, con objeto de reducir el riesgo de reacciones adversas de tipo cardiovascular, hepático, renal y pulmonar que se recogen a continuación:

1- Restricciones de uso:

• Dronedarona únicamente está indicada en pacientes adultos clínicamente estables con fibrilación auricular (FA) paroxística o persistente, para el mantenimiento del ritmo sinusal después de la cardioversión efectiva.
• Debido a su perfil de seguridad, dronedarona solo debe utilizarse después de considerar otras alternativas de tratamiento. Tanto el inicio del tratamiento como el seguimiento del mismo debe realizarse bajo la supervisión de un médico especialista en cardiología.

2- Nuevas contraindicaciones:

Además de las contraindicaciones recogidas en la ficha técnica del medicamento, se añaden las siguientes:

• Inestabilidad hemodinámica.
• Insuficiencia cardiaca o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo o antecedentes de estas.
• FA permanente (FA de duración igual o superior a seis meses, o desconocida, y cuando el médico no considera adecuado realizar nuevos intentos de restablecer el ritmo sinusal).
• Toxicidad hepática o pulmonar relacionada con el uso previo de amiodarona.

El tratamiento con dronedarona debe suspenderse en aquellos pacientes en los que aparezca una nueva condición clínica que suponga una contraindicación en su uso.

3- Vigilancia de las posibles RAM:

Para el uso seguro de dronedarona, es necesario llevar a cabo una vigilancia de las funciones cardiovascular, hepática, renal y pulmonar en los pacientes en tratamiento con el medicamento, según las siguientes recomendaciones:

Cardiovascular

• Realizar una evaluación cardiovascular periódica (al menos cada 6 meses), incluyendo la realización de un electrocardiograma. En el caso de reaparición de FA sintomática, debe valorarse la suspensión del tratamiento.
• En caso de que el paciente desarrolle FA permanente, se debe suspender el tratamiento.
• Evaluar la aparición de síntomas de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento.
• Los pacientes deben ser adecuadamente anticoagulados de acuerdo a las guías clínicas sobre FA, monitorizando cuidadosamente el INR después del inicio del tratamiento con dronedarona en pacientes que utilicen antagonistas de la vitamina K.

Hepática

• Debe evaluarse la función hepática antes del inicio del tratamiento, tras una semana de tratamiento, mensualmente durante 6 meses, en los meses 9 y 12, y posteriormente de forma periódica.

Renal

• Se deben medir los niveles de creatinina plasmática antes del inicio del tratamiento y 7 días después del mismo.

Pulmonar

• Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar. La aparición de disnea o tos no productiva puede estar relacionada con toxicidad pulmonar. En el caso de que ésta se sospeche, se debe considerar una evaluación de la función pulmonar, valorándose la suspensión del tratamiento en caso de que la toxicidad pulmonar se confirme.

Estas nuevas restricciones en las condiciones de uso autorizadas se incorporarán próximamente en la ficha técnica de dronedarona. Adicionalmente, la AEMPS va a iniciar los trámites necesarios para la calificación de dronedarona como medicamento de Diagnóstico Hospitalario (es decir, requerirá visado de inspección).

Mientras tanto, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:

• Seguir estrictamente las condiciones de uso indicadas en esta nota informativa y consultar la ficha técnica antes de iniciar un nuevo tratamiento.
• Evaluar la situación de los pacientes actualmente en tratamiento con dronedarona en la siguiente consulta programada, con objeto de valorar que cumplen los criterios de uso del medicamento.

Nota informativa de la AEMPS 14/2011: reevaluación de la relación beneficio-riesgo de dronedarona

La segunda nota de seguridad de la AEMPS publicada hoy hace referencia a la dronedarona, medicamento al que hemos dedicado una entrada en este blog.

El pasado mes de enero de 2011, como consecuencia de la notificación de casos graves de daño hepático agudo en pacientes tratados con el antiarrítmico dronedarona, la EMA recomendó introducir medidas de monitorización de la función hepática en los pacientes en tratamiento con dronedarona, iniciando en paralelo una revisión formal de los beneficios y los riesgos del medicamento. En ese momento la AEMPS informó a los profesionales sanitarios, incluyendo las medidas adoptadas para vigilar la función hepática durante el tratamiento.

El laboratorio titular de dronedarona comunicó, el pasado 7 de julio de 2011, la interrupción por motivos de seguridad de un ensayo clínico (PALLAS) que se estaba realizando en pacientes con fibrilación auricular permanente, a los que se añadía dronedarona al tratamiento estándar. El comité de seguimiento de datos del estudio concluyó que existía un exceso de casos de diferentes acontecimientos cardiovasculares en el grupo con dronedarona respecto al grupo placebo, en las dos variables principales combinadas de evaluación del estudio, (muerte de origen cardiovascular/infarto de miocardio/ictus/embolia; muerte/hospitalización no planificada por motivo cardiovascular) sin beneficio evidente en otras variables secundarias.

Aunque la población incluida en el ensayo clínico PALLAS (pacientes con fibrilación auricular permanente y factores de riesgo cardiovascular) no es igual a la de la indicación terapéutica autorizada en Europa (pacientes clínicamente estables con historia de fibrilación auricular (FA) o FA actual no permanente, con el fin de prevenir la recurrencia de la FA o disminuir la frecuencia ventricular), estos datos pudieran tener un impacto en la relación beneficio-riesgo del medicamento en su uso autorizado.

En espera del resultado final de la revaluación en Europa de la relación beneficio-riesgo de dronedarona, que tendrá lugar el próximo mes de septiembre, tras un análisis más exhaustivo de los datos que proporciona el estudio PALLAS, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

1. Seguir estrictamente las indicaciones sobre la monitorización de la función hepática.

2. Tener presentes las contraindicaciones y advertencias de uso de dronedarona incluidas en la ficha técnica, y en particular las siguientes:

• El uso de dronedarona está contraindicado en pacientes con bradicardia (<50ppm) y en pacientes con inestabilidad hemodinámica incluyendo insuficiencia cardiaca en reposo o al mínimo esfuerzo.
• El tratamiento con dronedarona no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardiaca estable reciente de clase III (NYHA) o con fracción de eyección ventricular izquierda <35%.

3. Asegurarse de que los pacientes actualmente en tratamiento siguen siendo candidatos al mismo, en concreto:

• Que cumplen con la indicación autorizada, de modo que no continúen con el tratamiento pacientes que presenten criterios de fibrilación auricular permanente.
• Que en su situación clínica actual los pacientes no presenten situaciones en las que dronedarona esté contraindicada o no recomendada.

4. En relación a nuevos pacientes potenciales candidatos al tratamiento con dronedarona, y como medida transitoria de precaución hasta que finalice la evaluación en septiembre de 2011, se deben valorar otras alternativas terapéuticas disponibles para el paciente antes de comenzar un nuevo tratamiento.

Los pacientes no deberán interrumpir el tratamiento sin consultar con su médico.

Nota informativa de la AEMPS 13/2011: Pioglitazona: resultados de la evaluación europea sobre su posible asociación con el cáncer de vejiga

Tras finalizar la revisión sobre los medicamentos antidiabéticos que contienen pioglitazona en relación al riesgo de cáncer de vejiga, de la que la que se informó en la nota informativa de la AEMPS 2011/10, las Agencias de Medicamentos europeas concluyen que estos medicamentos siguen siendo una opción válida de tratamiento para determinados pacientes con diabetes tipo II a pesar del ligero incremento de riesgo de cáncer de vejiga observado en algunos estudios. Dicho incremento de riesgo puede minimizarse con una adecuada selección y seguimiento periódico de los pacientes.

Se han revisado todos los datos sobre la aparición de casos de cáncer de vejiga, incluyendo los resultados de los estudios preclínicos, clínicos, epidemiológicos y las notificaciones espontáneas, así como la opinión de un grupo asesor europeo constituido por expertos en el campo de diabetes y endocrinología.

Dos de los tres estudios epidemiológicos recientes (estudio de cohortes de Kaiser Permanente Northern California, estudio de cohortes de French CNAM, estudio de casos y controles de GPRD) sugieren un ligero incremento de riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona (riesgo relativo entre 1,12 y 1,33), en particular tras tratamientos prolongados y con mayores dosis acumuladas. En un metanálisis de estudios clínicos aleatorizados y controlados, 19 de los 12.506 pacientes tratados con pioglitazona tuvieron cáncer de vejiga (0,15%) comparados con siete de los 10.212 pacientes que no tomaban pioglitazona (0,07%); basándose en los resultados de este estudio, tampoco puede excluirse un posible riesgo con el tratamiento a corto plazo.

Teniendo en cuenta esta información, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• No prescribir medicamentos que contienen pioglitazona a pacientes que hayan padecido o padezcan en la actualidad cáncer de vejiga ni a pacientes con hematuria macroscópica no filiada.
• Evaluar los factores de riesgo que presente el paciente para desarrollar cáncer de vejiga antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona. Esto es especialmente relevante en la población anciana, dado que el riesgo de cáncer de vejiga aumenta con la edad. Por ello, se debe valorar con cautela el balance beneficio/riesgo en ancianos antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y durante el curso del mismo.
• Los facultativos deben revisar el tratamiento con pioglitazona después de tres a seis meses de comenzar el tratamiento para asegurar que sólo continúen con el tratamiento los pacientes que están teniendo un beneficio clínico suficiente, continuando posteriormente esta evaluación de forma periódica.

Se va a iniciar un estudio epidemiológico pan-europeo con la finalidad de caracterizar más claramente este riesgo, y en particular el periodo en el que éste pudiera ser mayor así como otros factores que puedan intervenir en el mismo.

Se recuerda, asimismo, que pioglitazona, sola o en combinación, únicamente está indicada en el tratamiento de segunda línea de pacientes con diabetes mellitus tipo II.