La nueva guía NICE sigue la senda de la FDA y recomienda no emplear bevacizumab en la primera línea del cáncer de mama metastásico

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que actúa inhibiendo la angiogénesis y que se encuentra autorizado como antineoplásico para el tratamiento de varios tipos de cáncer por vía intravenosa.

En los últimos meses, el bevacizumab ha estado en el ojo del huracán por la confirmación de que, a pesar de los intentos, no se consigue demostrar que prolongue la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama, por lo que diversas instituciones han emitido dictámenes o recomendaciones acerca de su empleo en esta enfermedad.

Autorizaciones basadas en ensayos interrumpidos prematuramente

El desarrollo clínico de bevacizumab en el tratamiento del cáncer es bastante particular puesto que la autorización de las indicaciones clínicas se han basado en ensayos clínicos que se han quedado a medio camino, debido a una suspensión prematura originada al observarse una mayor eficacia en los análisis intermedios, que hacía que no fuese ético continuar con el estudio en aquellos pacientes incluidos en el brazo de tratamiento con peores resultados. Sin embargo, hay autores que defienden que la suspensión precoz de todos estos ensayos puede haber sobreestimado la magnitud del efecto.

La primera autorización de bevacizumab en Europa fue en el año 2005 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, basándose en los resultados de un ensayo clínico que se suspendió prematuramente debido a una mayor supervivencia en el grupo de pacientes tratados con el fármaco. En 2006 se autorizó para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recidivante, y en 2007 para el tratamiento del cáncer renal avanzado, gracias a los resultados de sendos ensayos clínicos también suspendidos prematuramente por la mayor eficacia del bevacizumab.

En el cáncer de mama metatásico, bevacizumab se ha investigado en combinación con paclitaxel, docetaxel y capecitabina, aunque la EMA únicamente lo había autorizado en combinación con los taxanos.

En Europa, bevacizumab se autorizó inicialmente el año 2007 para su uso en combinación con paclitaxel. Esta indicación se fundamentaba en los resultados de un ensayo clínico abierto (el E2100) en el que se observó una supervivencia libre de progresión superior en 5,5 meses para la combinación, comparada con la monoterapia con placlitaxel, pero sin diferencias en la supervivencia global. Tampoco se evidenciaron mejoras en la calidad de vida. Por su parte, los esquemas con paclitaxel disponibles hasta ese momento (con gemcitabina y capecitabina) sí habían demostrado incrementar la supervivencia global en sus respectivos ensayos clínicos. Algunos miembros del Comité evaluador de la EMA se opusieron a la autorización de esta indicación, advirtiendo que no se había evidenciado un efecto beneficioso sobre la supervivencia pero sí una mayor incidencia de efectos adversos.

Posteriormente, se autorizó en combinación con docetaxel en esta misma indicación gracias al ensayo clínico AVADO en el que también demostró alargar el tiempo de supervivencia libre de progresión respecto a docetaxel en monoterapia, aunque de forma marginal —unos dos meses de diferencia con el análisis más favorable—, sin demostrar beneficios en la supervivencia global.

Por último, bevacizumab también se estaba empleando off label en combinación con capecitabina en base a los resultados del ensayo clínico RIBBON1 en el que se vuelve a evidenciar un débil efecto sobre la supervivencia libre de progresión, pero no sobre la mortalidad global, con el agravante de que la mayor parte de las respuestas al tratamiento fueron parciales.

A esta modesta eficacia de bevacizumab se une un perfil de seguridad muy desfavorable. Se pueden producir reacciones adversas habituales como náuseas, vómitos y astenia, pero también otras más graves como hipertensión de grado 3 ó 4, proteinuria, eventos tromboembólicos, hemorragia, insuficiencia cardiaca, perforación intestinal, problemas en la cicatrización de las heridas y neuropatía periférica.

Este ajustado balance entre la eficacia y la seguridad va unido a un elevado coste de tratamiento: más de 5.000 euros por ciclo de tratamiento (más de 30.000 euros por un tratamiento completo de 6 ciclos).

En un artículo publicado en el BMJ que analiza la situación de los medicamentos autorizados en diversas indicaciones clínicas gracias a los resultados obtenidos en ensayos que se han finalizado antes de lo que estaba especificado en los protocolo de los mismos, se admite que esta interrupción prematura debida a diferencias de eficacia evidencian que el efecto del fármaco no es nulo. No obstante, los autores alertan de que la magnitud del efecto del fármaco en realidad puede ser muy inferior a la eficacia detectada en el ensayo. Y recuerdan que si la magnitud del efecto —la eficacia real— es muy pequeña, el balance beneficio-riesgo y el coste-utilidad pueden ser desfavorables.

La reevaluación en cáncer de mama por parte de las agencias reguladoras

En varios blogs de información farmacoterapéutica (e-butlletí groc, Hemos leído y La triaca) se comentaba en diciembre la revisión que habían realizado las agencias reguladoras americana y europea de la indicación del bevacizumab en el tratamiento del cáncer de mama, que había dado como resultado la modificación de la misma, pero en dos sentidos muy distintos.

Esta revisión se inició como consecuencia del estudio presentado a las agencias con la solicitud para extender la indicación de bevacizumab en cáncer de mama a la combinación del fármaco con capecitabina. Este estudio incluía un brazo de tratamiento con taxanos. Los resultados del mismo sugerían que bevacizumab en combinación con docetaxel podría tener un impacto negativo en la supervivencia global.

En el dictamen emitido por la EMA y asumido por el resto de agencia europeas, incluida la AEMPS, se afirma que los nuevos datos añaden incertidumbre sobre el efecto en supervivencia global y por tanto no puede excluirse un efecto perjudicial sobre tal variable. Los nuevos datos también cuestionan el tamaño del efecto en la supervivencia libre de progresión, que parece ser menor que la observada con anterioridad. Se concluye que los beneficios de bevacizumab en combinación con docetaxel no superan los riesgos, por lo que esta combinación no deberá utilizarse en el tratamiento del cáncer de mama, debiéndose proceder a revisar el tratamiento de los pacientes que estén actualmente en tratamiento con esta combinación. Para la combinación con paclitaxel, se concluye que los beneficios continúan superando a los riesgos, ya que los datos disponibles han demostrado de manera convincente que se prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama, sin un efecto negativo en supervivencia global.

La EMA dictamina que la combinación con capecitabina no debe ser autorizada ya que, aunque los datos mostraron un aumento modesto en supervivencia libre de progresión, no se observaron efectos clínicamente relevantes en otras variables como la supervivencia global o la calidad de vida relacionada con la salud, por lo que los beneficios relativamente modestos no compensan la elevada toxicidad de la combinación.

Por el contrario, la FDA, en una decisión más restrictiva que la EMA, le retiraba a bevacizumab la indicación de tratamiento del cáncer de mama en cualquiera de las tres combinaciones alegando que el fármaco no había demostrado ser seguro y efectivo en esa enfermedad.

La decisión del NICE

El 23 de febrero de este año el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) publica su guía sobre el empleo de bevacizumab en combinación con taxanos en la primera línea de tratamiento del cáncer de mama. En ella no se recomienda el empleo de la combinación de bevacizumab más un taxano en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico puesto que no ha demostrado un incremento en la supervivencia global de los pacientes y, aunque sí se ha evidenciado una modesta mejora en la supervivencia libre de enfermedad, se desconoce si ésta va acompañada de mejoras en la calidad de vida en comparación con otros tratamientos quimioterápicos mejor evaluados.

A la vista de las evidencias, es necesario que nos replanteemos el uso que estamos haciendo de este fármaco en el cáncer de mama. Y en general, el uso que estamos haciendo de todos los antineoplásicos en el cáncer metastásico de cualquier origen. Que nos aseguremos de que los fármacos que empleamos han demostrado prolongar la supervivencia en comparación con otras alternativas o que al menos el tiempo libre de enfermedad extra que proporcionen venga acompañado de mejoras relevantes en la calidad de vida de los pacientes.

Nuevos datos sobre la (in)seguridad de omalizumab

Los inhaladores suelen acompañar al paciente asmático y así, cuando pensamos en medicamentos para tratar el asma, los primeros que se nos vienen a la cabeza son los que se emplean de forma inhalada. No obstante, también se emplean medicamentos de administración oral (como los antileucotrienos) y de administración subcutánea. De estos últimos hablaremos en esta entrada a raíz de la información publicada en el Drug Safety Update del mes de febrero —editado por la agencia reguladora de medicamentos británica (MHRA)— en relación con el uso de omalizumab.

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal con afinidad por la IgE humana. Se trata, por tanto, de un medicamento del grupo de los biológicos, que están apareciendo en los últimos tiempos para el tratamiento de enfermedades en las que existe alguna alteración del sistema inmunitario. Está indicado para mejorar el control del asma cuando se administra como tratamiento adicional en pacientes mayores de seis años de edad con asma alérgica grave persistente mediada por IgE que presenten test cutáneo positivo o reactividad in vitro a aeroalérgenos perennes (y función pulmonar reducida, FEV1<80%, en pacientes mayores de doce años), así como síntomas frecuentes durante el día o despertares por la noche, y que han presentado múltiples exacerbaciones asmáticas graves documentadas a pesar de utilizar corticosteroides diarios inhalados a dosis altas más un agonista beta-2 inhalado de larga duración. En estudios frente a placebo, omalizumab redujo la tasa de exacerbaciones y la necesidad de glucocorticoides. Se administra por vía subcutánea cada dos o cuatro semanas, dependiendo de los niveles de IgE y el peso corporal del paciente. El tratamiento debe reevaluarse a las 16 semanas de haberse iniciado y mantener únicamente en caso de observarse una notable mejoría del cuadro clínico.

Evidentemente, omalizumab se sitúa en el último escalón del tratamiento del asma. El NICE ha publicado dos guías en las que evalúa el uso del fármaco en pacientes de seis a once años y en pacientes de doce años o más: en el primer grupo no recomienda el empleo de omalizumab y en el segundo recomienda que se emplee únicamente en situaciones concretas referidas a pacientes con asma grave mal controlada.

Pero lo más destacable de omalizumab —como del resto de medicamentos biológicos— es su perfil de (in)seguridad. A corto plazo, puede producir reacción en el punto de inyección, alteraciones gastrointestinales, malestar y dolor, trombopenia, aumento de las infecciones víricas y parasitarias, y reacciones anafilácticas, en ocasiones graves

En 2009, la FDA informó de que estaba analizando los resultados intermedios del estudio observacional EXCELS, que incluía unos 5.000 pacientes con asma moderada o grave —la mitad en tratamiento con omalizumab— seguidos durante 5 años. En el estudio se investigaba la seguridad del fármaco en lo que respecta al posible riesgo de desarrollo de neoplasias, debido a que en los ensayos clínicos se había observado que entre los pacientes tratados con el fármaco había más casos de cáncer que en el grupo control, aunque sin alcanzar la significación estadística. Pero en esta análisis intermedio, lo que se encontró es un aumento de la incidencia de cardiopatía isquémica, arritmias, miocardiopatías, insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, trastornos vasculares cerebrales y tromboflebitis en los pacientes tratados con omalizumab.

Esta semana, en el Drug Safety Update también se hace referencia a este riesgo de tromboembolismo arterial puesto en evidencia en el estudio EXCELS y se recomienda a aquellos médicos que prescriban el medicamento que estén vigilantes ante la posibilidad de que los pacientes en tratamiento con el fármaco puedan presentar reacciones adversas de este tipo.

En El Servei de Salut de les Illes Balears, omalizumab sólo puede ser prescrito por médicos hospitalarios y su dispensación se realiza desde los servicios de farmacia hospitalaria. Su selección —orientada a figurar en la Guía Farmacoterapéutica de cada hospital— y la definición de su lugar en la terapéutica del asma y de los criterios de uso recaen en las Comisiones de Farmacia y Terapéutica hospitalarias. No obstante, se observan diferencias notables entre los distintos centros hospitalarios en el uso de este medicamento que, en ningún caso, se justifican en base a diferencias de prevalencia o gravedad del asma en las poblaciones asistidas por cada centro. A la luz de los nuevos datos de seguridad de omalizumab, convendría que las Comisiones de Farmacia y Terapéutica de los hospitales del Servei reevaluasen las características de los pacientes candidatos a ser tratados con este fármaco.

Dos metánalisis recientes no logran despejar las dudas sobre los beneficios clínicos del uso “off label” del factor VII activado recombinante, pero sí sobre el mayor riesgo de tromboembolismo arterial

El factor VIIa recombinante es un fármaco empleado en el medio hospitalario —por vía intravenosa— en situaciones de sangrado masivo y/o persistente. Promueve la hemostasia gracias a su participación en el inicio de la cascada de la coagulación.

Las indicaciones clínicas en las que está autorizado —recogidas en su ficha técnica— son el tratamiento de episodios hemorrágicos y la prevención de hemorragias cuando los siguientes grupos de pacientes son sometidos a cirugía o a procedimientos invasivos: pacientes con hemofilia congénita que presentan inhibidores de los factores de coagulación VIII o IX, pacientes con hemofilia congénita que se espera que tengan una respuesta anamnésica alta a la administración de factor VIII o factor IX, pacientes con hemofilia adquirida, pacientes con deficiencia congénita de factor VII y pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb-IIIa y/o HLA y con rechazo previo o presente a transfusiones de plaquetas.

Pero desde su aparición en el mercado, el factor VIIa recombinante también se viene utilizando frecuentemente en condiciones “off label” —es decir, diferentes de las autorizadas— en casos de hemorragias graves con riesgo vital inminente que no responden al tratamiento y medidas clínicas habituales (hemorragia intracraneal no traumática, politraumatizados graves que requieren transfusiones masivas, hemorragia posparto incontrolable, posoperatorio de cirugía hepática o de prostatectomía, etc.) a pesar de que no hay evidencia científica relevante que demuestre que el balance beneficio-riesgo de este tratamiento sea favorable. El mayor beneficio esperable en este tipo de situaciones clínicas es una reducción de la mortalidad, mientras que el principal efecto adverso que se le achaca es el incremento de los episodios tromboembólicos.

Por este motivo, diversas agencias de evaluación como la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA) han evaluado el papel del factor VIIa recombinante en situaciones “off label” y han concluido que la evidencia científica es inconsistente, por lo que no recomiendan su empleo generalizado en estas situaciones.

Este mes de noviembre se han publicado dos revisiones sistemáticas que investigan la eficacia y la seguridad del factor VIIa recombinante en indicaciones “off label”. El primero de ellos, una actualización de una revisión Cochrane previa, incluye 26 ensayos clínicos: 14 en uso profiláctico (N= 1.137 sujetos) y 12 en el tratamiento de la hemorragia establecida (N= 2.538 sujetos). En el empleo en profilaxis, se encuentran modestos beneficios en la pérdida de volumen sanguíneo, la necesidad de transfusión y el porcentaje de pacientes transfundidos entre los tratados con el fármaco y el grupo placebo, pero no se ponen de manifiesto diferencias en la mortalidad. Cuando se emplea en el tratamiento de la hemorragia, no se encuentran diferencias significativas en ninguno de los resultados entre los pacientes que fueron tratados con el fármaco y los que no lo recibieron. Los autores concluyen que el estudio no despeja las dudas acerca de los beneficios clínicos del factor VIIa recombinante en los pacientes no hemofílicos y que, por tanto, no se puede recomendar su uso rutinario en estas situaciones y, como consiguiente, que su empleo debería restringirse al contexto de la investigación clínica.

Por el contrario, en el segundo estudio —patrocinado por el laboratorio propietario del fármaco— sí se aclara la incertidumbre sobre los problemas de seguridad. En él se analizan los datos de 35 ensayos clínicos controlados con placebo (4.468 sujetos) y se encuentra que los pacientes tratados con el fármaco sufren una mayor proporción de eventos tromboembólicos arteriales (coronarios, cerebrovasculares y otros) que los pacientes del grupo placebo: 5,5% frente a 3,2% (IC95% 1,20 a 2,36, p= 0,003). No se encuentran diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia del tromboembolismo venoso.

A este desfavorable balance beneficio-riesgo puesto de manifiesto con los metanálisis descritos anteriormente, se une la enorme variabilidad en el empleo de esta terapia entre los distintos centros hospitalarios y regiones geográficas, situación descrita en este estudio realizado en Australia y Nueva Zelanda, pero cuyos resultados —muy probablemente— sean extrapolables a nuestro país. Se hace por tanto necesario elaborar protocolos de uso comunes a todos los hospitales y regiones sanitarias de un mismo sistema sanitario y generar registros clínicos de los casos, que permitieran realizar un seguimiento de los resultados obtenidos y generar así mayor conocimiento sobre la efectividad del factor VIIa recombinante en las indicaciones no autorizadas.

Fármacos biológicos en la artritis reumatoide: necesidad de selección

El arsenal terapéutico para el tratamiento de la artritis reumatoide se ha incrementado en gran medida en los últimos años: hemos pasado de contar sólo con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) “químicos” —como el metotrexato, la sulfasalazina y las sales de oro— a la aparición de los nuevos fármacos biológicos.

Los fármacos biológicos se sintetizan en sistemas vivos (bacterias, levaduras, células de mamíferos), por lo que su producción es mucho más compleja que la de los medicamentos obtenidos por síntesis química. Su investigación preclínica consiste en identificar los mecanismos biológicos por los que se desarrolla una enfermedad y las posibles dianas terapéuticas (receptores celulares, mecanismos inmunológicos implicados) y desarrollar posteriormente moléculas capaces de actuar sobre estas dianas. Los biológicos empleados en la artritis reumatoide actúan modulando el sistema inmunitario de los enfermos a través de diferentes dianas terapéuticas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) o los receptores de las interleukinas, entre otros.

Las condiciones especiales requeridas para su desarrollo y síntesis hacen que su coste sea elevado —muy superior al de los fármacos tradicionales— lo que ha ocasionado un impacto económico importantísimo en los presupuestos sanitarios. Además, pueden provocar efectos adversos graves, como infecciones oportunistas, enfermedades linfoproliferativas, reacciones de hipersensibilidad, desarrollo de autoinmunidad, insuficiencia cardiaca o alteraciones neurológicas.

Este perfil de seguridad poco favorable ha hecho que algún fármaco se haya quedado por el camino. Así, hace unos meses nos enterábamos de que se suspendían los ensayos clínicos fase III con ocrelizumab (ensayos FEATURE, STAGE, SCRIPT y FILM) por su balance beneficio-riesgo desfavorable al producirse infecciones mortales entre los participantes de los ensayos clínicos tratados con el fármaco.

A pesar de estos problemas de seguridad, es evidente el avance que han supuesto en el tratamiento de la artritis reumatoide y por ello en la actualidad son los medicamentos de elección en aquellos pacientes que no responden a los FAME. Los fármacos autorizados en nuestro país para esta indicación son los que figuran en la siguiente tabla, aunque golimumab y certolizumab pegol están todavía en trámites para su comercialización definitiva:

De modo que en breve vamos a disponer de nueve fármacos biológicos para el tratamiento de la artritis reumatoide, lo que nos debería hacer pensar en la necesidad de realizar una selección de medicamentos en esta indicación. La Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) ya ha hecho los deberes y recientemente ha publicado una evaluación de este grupo farmacológico elaborada por el Therapeutic Review Panel en la que se concluye lo siguiente (se debe tener presente que el tocilizumab no está disponible en Canadá):

1- En pacientes adultos con artritis reumatoide (AR) que no han tenido una respuesta adecuada a las dosis óptimas de FAME se recomienda el tratamiento con los uno de siguientes medicamentos asociado a metotrexato o a otro FAME: abatacept, adalimumab, etanercept, golimumab o infliximab.

2- En los pacientes mencionados no se recomienda el tratamiento con anakinra, certolizumab, y rituximab por los siguientes motivos:

• Anakinra, a diferencia de otros biológicos no ha demostrado una mejoría clínicamente significativa en la funcionalidad de los pacientes, medida mediante el cuestionario HAQ-DI.
• Se considera que los ensayos clínicos realizados con certolizumab tienen limitaciones y son de baja calidad.
• No se considera para estos casos a rituximab puesto que su indicación clínica es más restrictiva que la del resto de medicamentos: tratamiento de pacientes con una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos anti-TNF alfa (y no sólo en caso de respuesta inadecuada a dosis óptimas de FAME).