En los últimos meses, el bevacizumab ha estado en el ojo del huracán por la confirmación de que, a pesar de los intentos, no se consigue demostrar que prolongue la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama, por lo que diversas instituciones han emitido dictámenes o recomendaciones acerca de su empleo en esta enfermedad.
Autorizaciones basadas en ensayos interrumpidos prematuramente
El desarrollo clínico de bevacizumab en el tratamiento del cáncer es bastante particular puesto que la autorización de las indicaciones clínicas se han basado en ensayos clínicos que se han quedado a medio camino, debido a una suspensión prematura originada al observarse una mayor eficacia en los análisis intermedios, que hacía que no fuese ético continuar con el estudio en aquellos pacientes incluidos en el brazo de tratamiento con peores resultados. Sin embargo, hay autores que defienden que la suspensión precoz de todos estos ensayos puede haber sobreestimado la magnitud del efecto.
La primera autorización de bevacizumab en Europa fue en el año 2005 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, basándose en los resultados de un ensayo clínico que se suspendió prematuramente debido a una mayor supervivencia en el grupo de pacientes tratados con el fármaco. En 2006 se autorizó para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recidivante, y en 2007 para el tratamiento del cáncer renal avanzado, gracias a los resultados de sendos ensayos clínicos también suspendidos prematuramente por la mayor eficacia del bevacizumab.
En el cáncer de mama metatásico, bevacizumab se ha investigado en combinación con paclitaxel, docetaxel y capecitabina, aunque la EMA únicamente lo había autorizado en combinación con los taxanos.
En Europa, bevacizumab se autorizó inicialmente el año 2007 para su uso en combinación con paclitaxel. Esta indicación se fundamentaba en los resultados de un ensayo clínico abierto (el E2100) en el que se observó una supervivencia libre de progresión superior en 5,5 meses para la combinación, comparada con la monoterapia con placlitaxel, pero sin diferencias en la supervivencia global. Tampoco se evidenciaron mejoras en la calidad de vida. Por su parte, los esquemas con paclitaxel disponibles hasta ese momento (con gemcitabina y capecitabina) sí habían demostrado incrementar la supervivencia global en sus respectivos ensayos clínicos. Algunos miembros del Comité evaluador de la EMA se opusieron a la autorización de esta indicación, advirtiendo que no se había evidenciado un efecto beneficioso sobre la supervivencia pero sí una mayor incidencia de efectos adversos.
Posteriormente, se autorizó en combinación con docetaxel en esta misma indicación gracias al ensayo clínico AVADO en el que también demostró alargar el tiempo de supervivencia libre de progresión respecto a docetaxel en monoterapia, aunque de forma marginal —unos dos meses de diferencia con el análisis más favorable—, sin demostrar beneficios en la supervivencia global.
Por último, bevacizumab también se estaba empleando off label en combinación con capecitabina en base a los resultados del ensayo clínico RIBBON1 en el que se vuelve a evidenciar un débil efecto sobre la supervivencia libre de progresión, pero no sobre la mortalidad global, con el agravante de que la mayor parte de las respuestas al tratamiento fueron parciales.
A esta modesta eficacia de bevacizumab se une un perfil de seguridad muy desfavorable. Se pueden producir reacciones adversas habituales como náuseas, vómitos y astenia, pero también otras más graves como hipertensión de grado 3 ó 4, proteinuria, eventos tromboembólicos, hemorragia, insuficiencia cardiaca, perforación intestinal, problemas en la cicatrización de las heridas y neuropatía periférica.
Este ajustado balance entre la eficacia y la seguridad va unido a un elevado coste de tratamiento: más de 5.000 euros por ciclo de tratamiento (más de 30.000 euros por un tratamiento completo de 6 ciclos).
En un artículo publicado en el BMJ que analiza la situación de los medicamentos autorizados en diversas indicaciones clínicas gracias a los resultados obtenidos en ensayos que se han finalizado antes de lo que estaba especificado en los protocolo de los mismos, se admite que esta interrupción prematura debida a diferencias de eficacia evidencian que el efecto del fármaco no es nulo. No obstante, los autores alertan de que la magnitud del efecto del fármaco en realidad puede ser muy inferior a la eficacia detectada en el ensayo. Y recuerdan que si la magnitud del efecto —la eficacia real— es muy pequeña, el balance beneficio-riesgo y el coste-utilidad pueden ser desfavorables.
La reevaluación en cáncer de mama por parte de las agencias reguladoras
En varios blogs de información farmacoterapéutica (e-butlletí groc, Hemos leído y La triaca) se comentaba en diciembre la revisión que habían realizado las agencias reguladoras americana y europea de la indicación del bevacizumab en el tratamiento del cáncer de mama, que había dado como resultado la modificación de la misma, pero en dos sentidos muy distintos. Esta revisión se inició como consecuencia del estudio presentado a las agencias con la solicitud para extender la indicación de bevacizumab en cáncer de mama a la combinación del fármaco con capecitabina. Este estudio incluía un brazo de tratamiento con taxanos. Los resultados del mismo sugerían que bevacizumab en combinación con docetaxel podría tener un impacto negativo en la supervivencia global.
En el dictamen emitido por la EMA y asumido por el resto de agencia europeas, incluida la AEMPS, se afirma que los nuevos datos añaden incertidumbre sobre el efecto en supervivencia global y por tanto no puede excluirse un efecto perjudicial sobre tal variable. Los nuevos datos también cuestionan el tamaño del efecto en la supervivencia libre de progresión, que parece ser menor que la observada con anterioridad. Se concluye que los beneficios de bevacizumab en combinación con docetaxel no superan los riesgos, por lo que esta combinación no deberá utilizarse en el tratamiento del cáncer de mama, debiéndose proceder a revisar el tratamiento de los pacientes que estén actualmente en tratamiento con esta combinación. Para la combinación con paclitaxel, se concluye que los beneficios continúan superando a los riesgos, ya que los datos disponibles han demostrado de manera convincente que se prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama, sin un efecto negativo en supervivencia global.
La EMA dictamina que la combinación con capecitabina no debe ser autorizada ya que, aunque los datos mostraron un aumento modesto en supervivencia libre de progresión, no se observaron efectos clínicamente relevantes en otras variables como la supervivencia global o la calidad de vida relacionada con la salud, por lo que los beneficios relativamente modestos no compensan la elevada toxicidad de la combinación.
Por el contrario, la FDA, en una decisión más restrictiva que la EMA, le retiraba a bevacizumab la indicación de tratamiento del cáncer de mama en cualquiera de las tres combinaciones alegando que el fármaco no había demostrado ser seguro y efectivo en esa enfermedad.
La decisión del NICE
El 23 de febrero de este año el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) publica su guía sobre el empleo de bevacizumab en combinación con taxanos en la primera línea de tratamiento del cáncer de mama. En ella no se recomienda el empleo de la combinación de bevacizumab más un taxano en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico puesto que no ha demostrado un incremento en la supervivencia global de los pacientes y, aunque sí se ha evidenciado una modesta mejora en la supervivencia libre de enfermedad, se desconoce si ésta va acompañada de mejoras en la calidad de vida en comparación con otros tratamientos quimioterápicos mejor evaluados.
A la vista de las evidencias, es necesario que nos replanteemos el uso que estamos haciendo de este fármaco en el cáncer de mama. Y en general, el uso que estamos haciendo de todos los antineoplásicos en el cáncer metastásico de cualquier origen. Que nos aseguremos de que los fármacos que empleamos han demostrado prolongar la supervivencia en comparación con otras alternativas o que al menos el tiempo libre de enfermedad extra que proporcionen venga acompañado de mejoras relevantes en la calidad de vida de los pacientes.
2 comentarios:
Desgraciadamente, muchos ECs suelen contemplar análisis intermedios de eficacia y/o seguridad, por lo que no es de extrañar que ante cualquier cambio en las variables favorable al medicamento en estudio, el promotor decida la interrupción prematura y solicite la autorización de la indicación, pero, en mi opinión, precisamente está en manos de las agencias reguladoras el no permitir estas prácticas.
Sí, tal y como analiza el artículo del BMJ mencionado en la entrada, las suspensiones prematuras de los ensayos pueden sobreestimar el efecto. Y, en el caso del bevacizumab, había demasiados ensayos bajo esta circunstancia, por lo que posiblemente no se debería haber autorizado la indicación de cáncer de mama. Hubiese sido mejor haber sido prudentes al principio de todo y no tener que rectificar ahora.
Respecto a tu comentario, Anónimo, te informamos que nuestro código de conducta recoge que las personas que dejan comentarios en el blog deben identificarse. Nos gustaría verte de nuevo por aquí, pero querríamos saber como te llamas.
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