En marzo de este año, la FDA emitió una alerta sobre el riesgo de hipomagnesemia grave en sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones (IBP) de forma prolongada. Se trataría de una reacción adversa rara, pero potencialmente letal, que se resuelve completamente con la retirada del IBP. Boletines de farmacovigilancia, como los de Cataluña y Euskadi, se hicieron eco de esta nueva información sobre los problemas que puede ocasionar el tratamiento prolongado con IBP.
En los casos descritos, las manifestaciones clínicas incluyeron trastornos neuromusculares o neurológicos (fasciculaciones, mioclonías, parestesias, espasmo carpo-pedal, tetania, temblor, convulsiones, ataxia, confusión, delirium) y del ritmo cardiaco (taquicardia supraventricular o ventricular, fibrilación ventricular, torsades, alteraciones del intervalo QT, depresión del ST). En la analítica se observaba hipomagnesemia marcada, asociada habitualmente con hipoparatiroidismo secundario e hipocalcemia, a veces también con hipokalemia. Los casos no respondieron a la reposición de Mg2+ por vía oral, pero sí a la intravenosa. El magnesio plasmático se normalizaba tras retirar el IBP, pero en aquellos casos en los que hubo reexposición al fármaco, se reprodujo la hipomagnesemia.
Todos los casos descritos recibían un IBP desde hacía al menos tres meses, aunque la mayoría de ellos llevaban en tratamiento cerca de un año. Se cree que la reacción adversa es de clase, ya que se han descrito casos asociados al consumo de dosis habituales de todas las moléculas del grupo (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol).
El mecanismo por el que se produce este efecto adverso no se conoce de forma definitiva. Las dos vías principales por las que se puede alterar la magnesemia son alteraciones en la absorción intestinal de Mg2+ o alteraciones en la capacidad renal para conservar este catión. Dado que los casos de hipomagnesemia asociados al tratamiento prolongado con IBP presentaban una excreción urinaria de Mg2+ marcadamente baja, el mecanismo implicado parece ser un defecto en la absorción. Esto también explicaría la falta de respuesta (o respuesta incompleta) del cuadro al aporte oral de magnesio. Se sabe que los hidrogeniones libres en la luz intestinal activan una de las bombas de transporte activo involucradas en la absorción del magnesio, por lo que la reducción de su concentración debida al IBP limitaría dicha absorción. Por otro lado, el Mg2+ estimula tanto la síntesis como la respuesta tisular a la PTH, por lo que un déficit del mismo puede desencadenar un hipoparatiroidismo secundario, causa de la hipocalcemia observada en estos sujetos. A su vez, la hipokalemia que presentaban algunos de los casos descritos se explicaría porque la concentración intracelular de Mg2+ participa en la regulación de los canales de potasio, de tal modo que un descenso marcado en el Mg2+ intracelular en la nefrona provoca un aumento en la excreción urinaria de potasio.
En países como el nuestro, el número de pacientes en tratamiento crónico con IBP es muy elevado (polimedicados, sujetos en tratamiento con anticoagulantes o antiagregantes). Por ello, sorprende que la cifra de casos conocidos sea relativamente baja: 50 detectados por la FDA y 65 notificaciones recogidas por la agencia europea EMA. Esto puede tener varias explicaciones, no mutuamente excluyentes: que la mayoría de los casos sean subclínicos, que exista un problema de infradiagnóstico (y/o infranotificación de la reacción adversa), o que existan subpoblaciones más susceptibles que otras. El primer aspecto se puede deber a que la mayor parte de la absorción intestinal de Mg2+ no se realiza por transporte activo, sino por difusión pasiva, siendo necesaria una inhibición prolongada del transporte activo para que la magnesemia se reduzca a niveles críticos. En cuanto al infradiagnóstico, es de destacar que algunos de los casos habían acudido a consulta o a urgencias en varias ocasiones, durante meses, con síntomas sugestivos de hipocalcemia/hipomagnesemia, antes de que su médico sospechase de la posible relación con el IBP y lo suspendiese. Por último, se sabe que existen subpoblaciones especialmente susceptibles, en las cuales una mutación genética determina una disminución en la eficacia del riñón para conservar Mg2+; el defecto es imperceptible en condiciones normales, pero se exacerbaría cuando algún factor (como el uso de IBP) compromete la absorción intestinal de este catión.
¿Qué repercusión debería tener esta nueva información de seguridad sobre nuestra práctica clínica? En primer lugar, ante todo sujeto que acuda a urgencias por arritmias, tetania, convulsiones o confusión, en presencia de hipocalcemia, se debería determinar la magnesemia y descartar el uso crónico de IBP. Además, dado que la hipomagnesemia se establece gradualmente y permanece asintomática durante un periodo prolongado, sería recomendable determinar los niveles de Mg2+ en todo sujeto que reciba tratamiento crónico con algún IBP, muy especialmente cuando existan otras circunstancias que puedan causar hipomagnesemia, como los cuadros diarreicos o el tratamiento con diuréticos -del asa y sobre todo con tiazidas-, o que incrementen el peligro potencial de la misma, como la terapia digitálica (mayor riesgo de toxicidad) o en pacientes diabéticos (mayor riesgo de complicaciones micro y macrovasculares) o siempre que se prevea cirugía mayor (la hipomagnesemia, incluso cuando es moderada y asintomática, se asocia con mayor riesgo de arritmias graves perioperatorias).
Esta nueva reacción adversa nos invita a insistir de nuevo en la necesidad de evaluar cuidadosamente la conveniencia de instaurar y mantener tratamientos prolongados con IBP. Se debe tener presente que, a pesar de que la seguridad de estos fármacos a corto plazo parece muy elevada, su uso prolongado se ha relacionado con problemas muy relevantes (malabsorción de hierro y B12, mayor riesgo de fracturas, infecciones entéricas por Salmonella, Shigella, Listeria y C. difficile, interacciones farmacológicas en sujetos polimedicados, teratogenia, y ahora hipomagnesemia), a la vez que sigue abierta la duda sobre el posible efecto de la hipergastrinemia crónica sobre la carcinogénesis gástrica.
Entrada elaborada por Francisco Campoamor Landín.
2 comentarios:
Los antagonistas H2 tambien dan lugar a bradicardia y bloqueo A-V. Desconozco si estará el Mg por medio como con los IBP. Lo cierto es que a partir de ahora debemos considerarlo.
Gracias por el comentario.
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