Nota informativa de la AEMPS 14/2011: reevaluación de la relación beneficio-riesgo de dronedarona

La segunda nota de seguridad de la AEMPS publicada hoy hace referencia a la dronedarona, medicamento al que hemos dedicado una entrada en este blog.

El pasado mes de enero de 2011, como consecuencia de la notificación de casos graves de daño hepático agudo en pacientes tratados con el antiarrítmico dronedarona, la EMA recomendó introducir medidas de monitorización de la función hepática en los pacientes en tratamiento con dronedarona, iniciando en paralelo una revisión formal de los beneficios y los riesgos del medicamento. En ese momento la AEMPS informó a los profesionales sanitarios, incluyendo las medidas adoptadas para vigilar la función hepática durante el tratamiento.

El laboratorio titular de dronedarona comunicó, el pasado 7 de julio de 2011, la interrupción por motivos de seguridad de un ensayo clínico (PALLAS) que se estaba realizando en pacientes con fibrilación auricular permanente, a los que se añadía dronedarona al tratamiento estándar. El comité de seguimiento de datos del estudio concluyó que existía un exceso de casos de diferentes acontecimientos cardiovasculares en el grupo con dronedarona respecto al grupo placebo, en las dos variables principales combinadas de evaluación del estudio, (muerte de origen cardiovascular/infarto de miocardio/ictus/embolia; muerte/hospitalización no planificada por motivo cardiovascular) sin beneficio evidente en otras variables secundarias.

Aunque la población incluida en el ensayo clínico PALLAS (pacientes con fibrilación auricular permanente y factores de riesgo cardiovascular) no es igual a la de la indicación terapéutica autorizada en Europa (pacientes clínicamente estables con historia de fibrilación auricular (FA) o FA actual no permanente, con el fin de prevenir la recurrencia de la FA o disminuir la frecuencia ventricular), estos datos pudieran tener un impacto en la relación beneficio-riesgo del medicamento en su uso autorizado.

En espera del resultado final de la revaluación en Europa de la relación beneficio-riesgo de dronedarona, que tendrá lugar el próximo mes de septiembre, tras un análisis más exhaustivo de los datos que proporciona el estudio PALLAS, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

1. Seguir estrictamente las indicaciones sobre la monitorización de la función hepática.

2. Tener presentes las contraindicaciones y advertencias de uso de dronedarona incluidas en la ficha técnica, y en particular las siguientes:

• El uso de dronedarona está contraindicado en pacientes con bradicardia (<50ppm) y en pacientes con inestabilidad hemodinámica incluyendo insuficiencia cardiaca en reposo o al mínimo esfuerzo.
• El tratamiento con dronedarona no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardiaca estable reciente de clase III (NYHA) o con fracción de eyección ventricular izquierda <35%.

3. Asegurarse de que los pacientes actualmente en tratamiento siguen siendo candidatos al mismo, en concreto:

• Que cumplen con la indicación autorizada, de modo que no continúen con el tratamiento pacientes que presenten criterios de fibrilación auricular permanente.
• Que en su situación clínica actual los pacientes no presenten situaciones en las que dronedarona esté contraindicada o no recomendada.

4. En relación a nuevos pacientes potenciales candidatos al tratamiento con dronedarona, y como medida transitoria de precaución hasta que finalice la evaluación en septiembre de 2011, se deben valorar otras alternativas terapéuticas disponibles para el paciente antes de comenzar un nuevo tratamiento.

Los pacientes no deberán interrumpir el tratamiento sin consultar con su médico.

Nota informativa de la AEMPS 13/2011: Pioglitazona: resultados de la evaluación europea sobre su posible asociación con el cáncer de vejiga

Tras finalizar la revisión sobre los medicamentos antidiabéticos que contienen pioglitazona en relación al riesgo de cáncer de vejiga, de la que la que se informó en la nota informativa de la AEMPS 2011/10, las Agencias de Medicamentos europeas concluyen que estos medicamentos siguen siendo una opción válida de tratamiento para determinados pacientes con diabetes tipo II a pesar del ligero incremento de riesgo de cáncer de vejiga observado en algunos estudios. Dicho incremento de riesgo puede minimizarse con una adecuada selección y seguimiento periódico de los pacientes.

Se han revisado todos los datos sobre la aparición de casos de cáncer de vejiga, incluyendo los resultados de los estudios preclínicos, clínicos, epidemiológicos y las notificaciones espontáneas, así como la opinión de un grupo asesor europeo constituido por expertos en el campo de diabetes y endocrinología.

Dos de los tres estudios epidemiológicos recientes (estudio de cohortes de Kaiser Permanente Northern California, estudio de cohortes de French CNAM, estudio de casos y controles de GPRD) sugieren un ligero incremento de riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona (riesgo relativo entre 1,12 y 1,33), en particular tras tratamientos prolongados y con mayores dosis acumuladas. En un metanálisis de estudios clínicos aleatorizados y controlados, 19 de los 12.506 pacientes tratados con pioglitazona tuvieron cáncer de vejiga (0,15%) comparados con siete de los 10.212 pacientes que no tomaban pioglitazona (0,07%); basándose en los resultados de este estudio, tampoco puede excluirse un posible riesgo con el tratamiento a corto plazo.

Teniendo en cuenta esta información, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• No prescribir medicamentos que contienen pioglitazona a pacientes que hayan padecido o padezcan en la actualidad cáncer de vejiga ni a pacientes con hematuria macroscópica no filiada.
• Evaluar los factores de riesgo que presente el paciente para desarrollar cáncer de vejiga antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona. Esto es especialmente relevante en la población anciana, dado que el riesgo de cáncer de vejiga aumenta con la edad. Por ello, se debe valorar con cautela el balance beneficio/riesgo en ancianos antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y durante el curso del mismo.
• Los facultativos deben revisar el tratamiento con pioglitazona después de tres a seis meses de comenzar el tratamiento para asegurar que sólo continúen con el tratamiento los pacientes que están teniendo un beneficio clínico suficiente, continuando posteriormente esta evaluación de forma periódica.

Se va a iniciar un estudio epidemiológico pan-europeo con la finalidad de caracterizar más claramente este riesgo, y en particular el periodo en el que éste pudiera ser mayor así como otros factores que puedan intervenir en el mismo.

Se recuerda, asimismo, que pioglitazona, sola o en combinación, únicamente está indicada en el tratamiento de segunda línea de pacientes con diabetes mellitus tipo II. 

Medicamentos con triángulo amarillo: ¡cuidado al prescribir!

Esta mañana habréis podido ver que, al prescribir algunos medicamentos en receta electrónica, aparecen con un triángulo amarillo al inicio del nombre, tal y cómo puede verse en el “pantallazo” que se muestra al final de esta entrada. ¿Sabéis qué significa ese símbolo?


El triángulo amarillo viene recogido en el Real Decreto 1344/2007 de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Deben llevarlo los medicamentos de nueva comercialización durante los cinco primeros años, por lo que debe constar en todos los catálogos, materiales promocionales y cualquier otro tipo de material empleado para su difusión a los profesionales sanitarios. Con la presencia del triángulo amarillo se pretende:

• Informar a los profesionales sanitarios de que los medicamentos marcados con dicho símbolo son nuevos y, en consecuencia, el conocimiento que se tiene de su seguridad es limitado.

• Indicar a los profesionales sanitarios que la notificación de las sospechas de reacciones adversas —mediante el sistema de tarjeta amarilla— asociadas a productos marcados con el triángulo amarillo constituye una prioridad.

Es importante identificar a estos medicamentos y adoptar una actitud prudente al prescribirlos. No olvidemos que en el momento en que un medicamento sale al mercado desconocemos muchas cosas sobre su perfil de seguridad y pueden surgir nuevas reacciones adversas no conocidas o descubrirse que las ya conocidas son más graves o más frecuentes de lo que se pensaba.

Después del Júpiter... ¿qué ha sido de la rosuvastatina?

Nuestros lectores habituales recordarán que en enero de este año publicábamos una entrada en la que se analizaba cuál era la aportación terapéutica de la última estatina (la última en ese momento, porque ahora ya hay otra nueva, ¿es necesaria?) a la luz de los resultados del ensayo Júpiter. La entrada concluía diciendo que “siete años después de su autorización en varios países, todavía no hay datos que demuestren que rosuvastatina disminuye la morbimortalidad en pacientes con hipercolesterolemia”. Como resumen, decíamos que rosuvastatina no constituía un avance terapéutico respecto al resto de moléculas de su grupo, a las que no debería desplazar dado que su prescripción —si se ajustase realmente a una buena prescripción— tendría que ser marginal.

Las estatinas son uno de los grupos farmacológicos más empleados en nuestro medio. Su repercusión económica sobre la prestación farmacéutica es enorme, ya que suponen en torno a un 5,5% del gasto en receta (12 millones de euros en 2010 sobre un total de 219 euros de factura anual del ib-salut).

Las medidas de bajada de precios adoptadas en los últimos años desde el Ministerio de Sanidad —encaminadas a evitar que la factura farmacéutica del Sistema Nacional de Salud sea (todavía) más insostenible de lo que es— afectan a los dos fármacos más consumidos del grupo: simvastatina y atorvastatina. En concreto, las medidas adoptadas el verano pasado —unidas a la promoción de la prescripción por principio activo, que permite la dispensación del medicamento de menor precio desde receta electrónica— han conseguido una drástica reducción del gasto originado por atorvastatina en el Servei de Salut, sin que apenas se haya modificado su consumo, tal y como se observa en los siguientes gráficos:

Gráficos 1 y 2: evolución mensual del consumo (en envases e importe) de simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina en la factura farmacéutica en receta del ib-salut (fuente GAIA-IB).

No obstante, dichas medidas acabarán siendo insuficientes si se produce un desplazamiento del consumo hacia otras moléculas que no dispongan de versión genérica. Esto es lo que está sucediendo con rosuvastatina, cuyo incremento de consumo está absorbiendo el ahorro que potencialmente se podría conseguir con la prescripción por principio activo de simvastatina y atorvastatina, a pesar de que rosuvastatina no aporta ningún beneficio adicional a los pacientes tratados. De hecho, en mayo de este año, el gasto en rosuvastatina ya casi igualaba al gasto dedicado a simvastatina —y en este momento probablemente lo supere— a pesar de que el consumo en envases de rosuvastatina suponía sólo el 10% del consumo de simvastatina.

Gráficos 3 y 4: distribución del consumo de estatinas (en envases e importe) en la factura farmacéutica en receta del mes de mayo de 2011 en el ib-salut (fuente GAIA-IB).

Pero a veces estos números tan astronómicos nos parecen muy alejados de la realidad de nuestra consulta, así que, para que todos lo entendamos, lo vamos a contar en número de pacientes: en mayo de este año el tratamiento de la hipercolesterolemia de 4.919 pacientes tratados con rosuvastatina le costó al ib-salut casi lo mismo que el tratamiento de los 47.538 pacientes tratados con simvastatina. A nosotros nos parecen unos números de escándalo, sobre todo porque no hay ninguna evidencia de que esos cuatro mil y pico pacientes tengan un menor riesgo cardiovascular que los que reciben simvastatina o cualquier otra estatina, ni tan siquiera que tengan un mejor control de su colesterol plasmático.

Tabla: pacientes (CIPs) tratados con cada estatina durante mayo de 2011 (fuente GAIA-IB).

Convendría reflexionar sobre lo que estamos haciendo, sobre el uso que estamos dando a los recursos sanitarios públicos, sobre cómo prescribimos y, sobre todo, pensar si estamos haciendo lo mejor para nuestros pacientes cuando les prescribimos un medicamento de menor valor terapéutico que la alternativa disponible anteriormente. Aunque esa mejor alternativa sea más vieja, ya no la promocione ningún laboratorio farmacéutico y ya no esté “de moda”.

Nota informativa de la AEMPS 2011/11: Metotrexato por vía oral: reacciones adversas graves derivadas de la confusión en la dosis administrada

El metotrexato es un antimetabolito indicado en el tratamiento de algunas enfermedades neoplásicas. También se emplea en el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis crónica juvenil, la psoriasis y el síndrome de Reiter, indicaciones clínicas en las que la pauta de administración de metotrexato por vía oral es semanal.

En julio de 2004, la AEMPS publicó la nota informativa “Posible confusión en la dosis de metotrexato administrado por vía oral. Ref: 2004/04” y procedió a la actualización de la ficha técnica y el prospecto.

Pero, a pesar de ello, el Sistema Español de Farmacovigilancia sigue recibiendo notificaciones de reacciones adversas con metotrexato por vía oral, derivadas de su administración diaria en lugar de semanal. Los nueve casos registrados desde 2004 fueron todos ellos graves y presentaron signos de toxicidad hematológica tales como leucopenia, trombocitopenia, anemia y aplasia de la médula ósea, fiebre e infecciones, gingivitis y mucositis.

En vista de los nuevos casos, la AEMPS vuelve a alertar a los profesionales sanitarios de esta situación recordando que, tal como indica la ficha técnica, en el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis crónica juvenil, la psoriasis y el síndrome de Reiter, la administración de las dosis de metotrexato oral es semanal, recomendándoles que deben prestar atención en suministrar al paciente la información necesaria para asegurar que se prescribe, dispensa y administra la dosis correcta. Con este fin, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios que apliquen las siguientes medidas:

1) Para pacientes ambulatorios:

• Informar verbalmente y por escrito de la dosis prescrita de metotrexato, insistiendo en que la administración es semanal (excepto en los casos de neoplasia trofoblástica gestacional).
• Prescribir la dosis semanal por vía oral de metotrexato en una sola toma, especificándole al paciente el día concreto de la semana que debe tomar el medicamento.
• Asegurarse de que el paciente entiende la información suministrada.
• Informar a los pacientes sobre los peligros de una potencial sobredosificación y advertirles que deben acudir al médico ante cualquier signo o síntoma de depresión de la médula ósea (hemorragia o hematoma, púrpura, fiebre, infección, dolor de garganta inexplicable).

 2) En el ámbito hospitalario:

• Incluir en la prescripción de metotrexato la indicación terapéutica, con el fin de que, durante la validación farmacéutica, puedan ser detectados posibles errores en la frecuencia de administración.

3) En el momento de la dispensación y administración:

• Incidir sobre la importancia de seguir la posología prescrita por el médico y los problemas graves de una sobredosificación.
• Insistir en las pautas semanales prescritas.

Bazedoxifeno: un tromboembolismo venoso profundo por cada cinco fracturas vertebrales radiológicas evitadas

Bazedoxifeno es un medicamento que, aunque fue autorizado por la EMA en abril de 2009, no se comercializó en nuestro país hasta finales del año pasado. Está indicado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con riesgo incrementado de fracturas.

Ya en el capítulo de la GFIB publicado en abril-junio de 2009 se analizó su lugar en la terapéutica de la osteoporosis, sin que fuese seleccionado como uno de los medicamentos recomendados. Y a pesar de ello, en nuestra comunidad autónoma la prescripción de bazedoxifeno se encuentra en claro ascenso y desplazando a la de raloxifeno, como puede observarse en el siguiente gráfico:

En vista de este desplazamiento del consumo, nos interesa conocer si realmente bazedoxifeno supone algún avance terapéutico respecto a raloxifeno, máxime teniendo en cuenta que el coste mensual del tratamiento con raloxifeno es de 20,64 € y con bazedoxifeno de 34,41€. De modo que hemos seleccionado un informe de evaluación de este medicamento, en este caso de nuestros compañeros de Navarra, el cual no ofrece mucha más información que la recogida en el capítulo de la GFIB, puesto que apenas se ha generado evidencia tras la autorización del medicamento por parte de las agencias reguladoras. El único ensayo fase III realizado con bazedoxifeno incluye 7.492 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y mayores de 55 años. Los criterios de exclusión descartaron mujeres con síntomas vasomotores, con historia de enfermedad tromboembólica, con hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia. Las mujeres incluidas se aleatorizaron en cuatro brazos de tratamiento: bazedoxifeno 20 mg, bazedoxifeno 40 mg, raloxifeno 60 mg o placebo. Las pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D. A los tres años de tratamiento, bazedoxifeno 20 mg consigue una RAR= 1,7% (NNT= 59 a tres años) respecto a placebo en la reducción de fracturas vertebrales morfométricas (diagnosticadas por métodos radiológicos), sin observarse diferencias entre los resultados de bazedoxifeno y raloxifeno. Es difícil valorar la trascendencia clínica de los resultados de este ensayo y el cómo trasladarlos a la práctica clínica.

Hay que tener presente que bazedoxifeno no ha demostrado eficacia en la reducción ni de fracturas clínicas, ni de fracturas de cadera, ni de fracturas no vertebrales.

Pero, a pesar de esta limitada eficacia en la reducción de fracturas, lo que más preocupa de bazedoxifeno es su perfil de seguridad. Las reacciones adversas más frecuentes fueron sofocos y espasmos musculares (incluidos los calambres en las piernas). También se informó de somnolencia, hipersensibilidad, sequedad de boca, urticaria, edema periférico y elevaciones sanguíneas de triglicéridos y enzimas hepáticas. No obstante, lo más preocupante es que el tratamiento con bazedoxifeno supone un riesgo incrementado de tromboembolismo venoso, similar al observado con raloxifeno. En el informe navarro estiman que se produce un episodio de tromboembolismo venoso por cada 333 mujeres tratadas durante 3 años. De modo que, teniendo presente el NNT de reducción de fracturas mencionado anteriormente, se estima que por cada 5-6 fracturas vertebrales morfométricas evitadas se produce un caso de tromboembolismo venoso profundo.

Al igual que raloxifeno, bazedoxifeno está contraindicado en caso de sangrado uterino inexplicado, en mujeres potencialmente fértiles, en mujeres con cáncer de endometrio y en mujeres con historia de tromboembolismo venoso. No se recomienda el empleo de bazedoxifeno en mujeres que estén en las siguientes situaciones: edad avanzada, obesidad, inmovilización, cirugía, traumatismo mayor y neoplasia maligna. Como dato a destacar, decir que el tratamiento debe suspenderse antes y después de una inmovilización prolongada, como es el caso de una recuperación posquirúrgica o ante un reposo prolongado en cama (atentos a esta cuestión en el momento de la conciliación de la medicación durante el ingreso hospitalario y al aplicar programas de intercambio terapéutico).

Ante la posibilidad de que el perfil de seguridad de bazedoxifeno sea menos favorable de lo que conocemos actualmente, la EMA ha establecido un plan de riesgos que obliga a la realización de estudios post-autorización que investiguen la incidencia y gravedad de los siguientes riesgos potenciales del fármaco: tromboembolismo venoso, ictus isquémico, fibrilación auricular, adenoma y carcinoma renal, empeoramiento, insuficiencia o fallo de la función renal, colecistitis, hipertrigliceridemia, isquemia y tromboembolismo cardiaco, así como su uso en mujeres ancianas.

En estos casos, en los que aparece en el mercado un medicamento que no aporta ninguna ventaja respecto a la terapia existente, nos deberíamos preguntar si es razonable que nuestro sistema sanitario público pague un 50% más por no obtener ningún beneficio adicional en la salud de la población. Sobre todo en una enfermedad como la osteoporosis, en la que, como ya hemos comentado anteriormente, el beneficio de la terapia farmacológica es muy limitado y en donde muchas corrientes de opinión ya están advirtiendo de que hay que cambiar el abordaje terapéutico y centrarlo fundamentalmente en las medidas higiénico-dietéticas y en la prevención de caídas.

Uso de medicamentos en caso de ola de calor y precauciones con los medicamentos fotosensibilizantes

El verano ya ha llegado y con él las recomendaciones de la AEMPS sobre el buen uso de los medicamentos en caso de ola de calor. El documento es extenso, pero creemos que la información que contiene es de gran utilidad, por lo que os recomendamos su lectura. Reproducimos los mensajes clave del mismo:

1. Los principales grupos de población en situaciones de calor extremo son los ancianos, los lactantes y los niños, las personas con una afección crónica que requieran medicamentos y las personas dependientes. El aislamiento social también aumenta su fragilidad. Los ancianos son particularmente vulnerables a causa del deterioro de la capacidad de sentir la sed, por un menor control de la homeostasia del metabolismo hidrosódico y una disminución de su capacidad de termorregulación mediante la transpiración.

2. En caso de ola de calor algunos medicamentos pueden agravar el “síndrome de agotamiento–deshidratación” o “de golpe de calor”, principalmente los siguientes:

• Medicamentos que provocan alteraciones en la hidratación y/o trastornos electrolíticos.
• Medicamentos que pueden afectar la función renal.
• Medicamentos cuyo perfil farmacocinético puede ser afectado por la deshidratación.
• Medicamentos que pueden alterar la termorregulación central o periférica.

Los medicamentos que pueden inducir una hipertermia y los medicamentos que indirectamente pueden exacerbar los efectos del calor también deben tenerse en cuenta en el análisis de los factores de riesgo en individuos susceptibles de una menor adaptación al calor.

3. La adaptación de un tratamiento con medicamentos en curso en una situación de ola de calor debe considerarse caso a caso. En ningún caso está justificado considerar desde el principio, y sistemáticamente, una reducción o interrupción de los fármacos que pueden interactuar con la adaptación al calor del propio organismo.

4. Antes de tomar cualquier decisión terapéutica, es necesario evaluar completamente el estado de hidratación (evaluación clínica, evaluación de la ingesta de líquidos, medición del peso, de la frecuencia cardiaca, de la presión arterial y del balance electrolítico completo con la creatininemia y la evaluación del aclaramiento de creatinina). En caso de persistencia de la ola de calor, el estado de hidratación debe ser revisado periódicamente.

5. Se recomienda a los profesionales sanitarios:

• Revisar la lista de los medicamentos de prescripción médica o de automedicación, utilizados por el paciente, e identificar aquellos que pueden alterar la adaptación del organismo al calor.
• Reevaluar la necesidad de cada uno de los medicamentos y suprimir cualquier medicamento que parezca ser inadecuado o no indispensable; en particular prestar atención a los pacientes mayores en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos.
• Evitar la prescripción de medicamentos antinflamatorios no esteroideos (AINE), especialmente nefrotóxicos en caso de deshidratación.
• En caso de fiebre, evitar la prescripción de paracetamol debido a su ineficacia para tratar la insolación y por el posible empeoramiento de enfermedad hepática, a menudo presente.
• Cuando se prescriba un diurético, se debe verificar que la ingesta de líquidos y de sodio estén adaptadas.
• Recomendar a los pacientes que no tomen ningún medicamento sin consejo médico, incluidos los medicamentos sin receta.

Por otra parte, se debe recordar también los riesgos de la exposición solar excesiva y la necesidad de una adecuada fotoprotección, no sólo con cremas solares, sino también empleando la vestimenta adecuada. Y recordar también la importancia de prevenir las consecuencias de la exposición solar en pacientes que estén en tratamiento con medicamentos fotosensibilizantes, como las presentaciones tópicas de ketoprofeno y dexketoprofeno, de lo cual nos alertaba también recientemente la AEMPS.

Así pues, hay que advertir a nuestros pacientes de los efectos nocivos del calor y del exceso de exposición solar, especialmente en aquellos casos en que el paciente esté en tratamiento con medicamentos que pueden originar reacciones adversas bajo alguna de las dos situaciones.

Y puesto que ha llegado el verano, nosotros nos cogemos unos días de descanso, que ya se hacían esperar. Durante estos dos meses, únicamente publicaremos alguna entrada ocasional. Que disfrutéis de las vacaciones… eso sí, con precaución ;-)